Progressi inaspettati contro il Citomegalovirus (CMV)

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L’infezione da citomegalovirus umano (HCMV) della famiglia degli Herpesviridae, è una minaccia per le donne incinte e pazienti immunocompromessi, trapiantati o affetti da AIDS, è  inoltre  l’infezione congenita più comune al mondo e che provoca morti più di altre malattie infettive. I farmaci anti-HCMV sistemici hanno tutti come target la DNA polimerasi virale e sopprimono efficacemente la replicazione di HCMV. Tuttavia, il loro uso è associato ad alta tossicità per il midollo osseo (ganciclovir-GCV) e per i reni (foscarnet). GCV e la sua formulazione orale val-GCV sono gli unici farmaci usati per l’infezione congenita HCMV.

A causa del numero limitato di farmaci approvati per HCMV, degli effetti collaterali ad essi associati, e della comparsa di mutanti virali resistenti durante la terapia, vi è un urgente bisogno di sviluppare composti anti-HCMV con nuovi meccanismi d’azione. Sono stati recentemente identificati nuovi bersagli virali diversi dalla DNA polimerasi: alcune chinasi (maribavir) e  terminasi (letermovir). Ovviamente il problema della resistenza si pone anche in questi casi poiché, essendo molto specifici per vari stadi dello sviluppo virale, essi posso dare origine a diverse e molteplici forme mutanti per ciascuno step.

citomegalovirus-in-gravidanza-salute-640x456Come parte dello sviluppo di nuove terapie per HCMV, decifrare la sua complessa interazione con il macchinario cellulare è stato necessario per l’identificazione di nuovi bersagli usati nella replicazione dal HCMV. Focalizzandosi proprio su questo concetto, è stata proiettata una libreria di composti farmacologicamente attivi (LOPAC1280), tra questi di indiscussa rilevanza l’emetine, identificato come potenziale inibitore HCMV sia in esperimenti in vitro che in vivo, questi ultimi su modelli murini.

Questo farmaco agisce con un effetto inibitore in un cruciale momento del ciclo virale: dopo l’entrata del virus, ma prima della replicazione del DNA, portando in questo modo ad una diminuzione dell’espressione delle proteine virali necessarie per la formazione della progenie virale. Per migliorare maggiormente questo effetto si è cercato anche una terapia sinergica che è stata raggiunta quando emetine è stato combinato con ganciclovir. Infatti in un modello murino CMV (MCMV), Emetine è stato ben tollerato, si è riscontrata lunga emivita, una distribuzione preferenzialmente ai tessuti oltre che al plasma, ed efficacemente sopprimente il CMV in ogni luogo.

Questo fa sperare in una prima cura realmente funzionante e senza effetti collaterali così tragici come i precedenti.

 

Fonte PlosPathogen

Raluca Stoica

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