La nascita di un antibiotico: cosa sono i trial clinici

Al giorno d’oggi la resistenza antibiotica rappresenta un vero e proprio problema di salute pubblica a causa dell’utilizzo sconsiderato di antibiotici e della conseguente selezione di microrganismi resistenti. L’insorgenza di batteri multi-resistenti o pan-resistenti porta anche a un incremento della spesa pubblica a causa dell’aumento dei giorni di degenza e del carico della terapia antibiotica.  A fronte di questa emergenza non si riscontra però un’attenzione crescente verso lo sviluppo di nuovi farmaci a causa della scarsa appetibilità commerciale e del conseguente scarso investimento dal punto di vista di ricerca e sviluppo di nuove molecole. La nascita di un farmaco segue infatti un percorso preciso, dalla selezione di nuove molecole fino alla commercializzazione della formula; inoltre, è possibile sperimentare molecole già in uso per testarne utilizzi alternativi e studiarne gli effetti durante i cosiddetti trial clinici. Prima di poterci curare con una pillola del nostro nuovo efficacissimo antibiotico, occorre essere sicuri che non arrechi danni alla salute dei pazienti. Per fare questo i trial clinici si articolano in due fasi di sperimentazione: la ricerca pre-clinica che prevede test su batteri cellule e animali da laboratorio, e la ricerca clinica che invece prevede alcune fasi di sperimentazione sull’uomo.

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Le varie fasi di un trail clinico.

Purtroppo le due fasi dei test sono inevitabili se si vuole commercializzare un nuovo farmaco, e purtroppo per il momento sistemi alternativi alla sperimentazione su animali non hanno raggiunto un livello di affidabilità tale da eliminare questo passaggio. Quindi per cominciare uno studio clinico occorre selezionare o imbatterci per caso in una nuova molecola con del potenziale. Ma come valutare la validità di una nuova molecola? Comincia la fase pre-clinica, in questo caso i test in vitro possono essere decisamente di aiuto per verificare l’efficacia del composto, mettendolo alla prova su colture di batteri sia Gram-positivi che Gram-negativi con un pattern di resistenza antibiotica significativo. Inoltre è possibile testare la molecola con colture cellulari per verificarne la tossicità. Se la molecola esprime il suo potenziale dal punto di vista batteriostatico e battericida e non si dimostra tossica per le colture cellulari è possibile proseguire con gli studi in vivo, osservando il livello di tossicità su un organismo vivente complesso per capire qual è la via di somministrazione, come viene assorbita e successivamente eliminata la molecola di interesse. La sperimentazione clinica comincia dalla Fase I, nel corso della quale il principio attivo viene somministrato ad un numero abbastanza ristretto di volontari sani in età non avanzata. Questa fase serve soprattutto per valutare gli effetti collaterali e la modalità di azione e distribuzione del farmaco nell’organismo. Se il rapporto rischio/beneficio è a favore di quest’ultimo è possibile proseguire con la fase II della sperimentazione clinica. In questa fase si somministra la sostanza a volontari affetti dalla patologia per cui il farmaco è stato pensato, monitorandoli per almeno un paio d’anni. Per salvaguardare l’etica della sperimentazione in tutte le fasi un Comitato Etico deve approvare il disegno di studio e decretarne la possibile utilità, in caso di dubbi o non conformità alla normativa non è possibile procedere con le sperimentazioni. Se possibile dal punto di vista etico, i pazienti vengono divisi in gruppi che ricevono dosi diverse del farmaco oppure un placebo privo di efficacia terapeutica per mettere alla prova l’efficacia della molecola. Per evitare che la consapevolezza di assumere un placebo influenzi i risultati dello studio, se ne può tenere all’oscuro il paziente (studio in cieco singolo) o medico e paziente (studio in doppio cieco). Dopo aver dimostrato che la molecola non è tossica e che è attiva è possibile proseguire verso la fase III dello studio clinico, o fase terapeutico-confermatoria, durante la quale si vuole capire se il potenziale farmaco proposto è realmente più efficace rispetto a quelli già in commercio, o quali vantaggi si potrebbero trarre dalla sua commercializzazione. Ai pazienti, questa volta arruolati in gran numero, viene assegnato casualmente il nuovo principio attivo o un farmaco di controllo formando quindi due gruppi di pazienti che devono essere simili per tutte le caratteristiche tranne che per il medicinale assunto. Questo raggruppamento in qualche caso può creare difficoltà nel raggiungere una numerosità del campione tale da raggiungere la significatività statistica e dimostrare quindi chiaramente l’efficacia o meno della molecola di interesse. Le differenze di manifestazioni cliniche, data la similitudine delle caratteristiche dei pazienti, a questo punto dovrebbero dipendere solo dalla terapia somministrata: questo permette sia di dimostrare la validità del potenziale farmaco, che di osservare con attenzione eventuali effetti indesiderati. Anche per questo il monitoraggio della terapia può durare alcuni anni, a fronte di una somministrazione di qualche mese. A questo punto sono state raccolte informazioni sul rapporto rischio/beneficio, sono stati testati gli effetti indesiderati del nuovo potenziale farmaco, e ne è stata determinata l’efficacia. Se i risultati lo consentono, arriva il momento di presentare la documentazione all’autorità competente, cioè AIFA, per chiedere la registrazione e la commercializzazione della molecola.

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Al termine dei trial clinici è possibile richiedere le autorizzazioni per la commercializzazione delle molecole testate.

A questo punto sono trascorsi circa dieci anni dall’individuazione della molecola con un buon potenziale, dieci anni durante i quali il resistoma batterico si è evoluto ed è cambiato anche in funzione delle scelte terapeutiche. In questi dieci anni l’industria, Big Pharma per i detrattori o l’industria farmaceutica per i neutrali e gli addetti ai lavori, ha investito per lo sviluppo di un potenziale, per un’idea, per una speranza. Con quale ritorno? Il guadagno è incerto, specialmente all’inizio del percorso, l’economia suggerisce prudenza e le nuove molecole di potenziale interesse scarseggiano. Questo scoraggia l’investimento, con un impatto drammatico sullo sviluppo di nuove molecole. Gli antibiotici per uso sistemico nel 2015 rappresentavano la quarta voce di spesa pubblica, ma nel 2014 solo 18 delle 592 sperimentazioni autorizzate in Italia riguardavano antimicrobici, e nessuna di queste in fase I. Appare quindi chiara la necessità di rivolgere attenzione alla selezione di nuove molecole, sia di origine naturale che di sintesi per avere una gamma più vasta di alternative terapeutiche e contrastare il trend di resistenza antibiotica.

 

Sitografia:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/osservatorio-nazionale-sulla-sperimentazione-clinica-dei-medicinali

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Rapporto_OsSC_14-2015-2.pdf

Crediti immagini

http://www.ausl.mo.it/flex/cm/pages/ServeBLOB.php/L/IT/IDPagina/11129

 

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