La balla delle cellule balloon: cosa succede al cervello!?!?!

La microbiologia e le neuroscienze si sono incontrate spesso, ma quello di cui parleremo oggi è un incontro alquanto strampalato. Questa è la storia del possibile coinvolgimento del papilloma virus (Human Papilloma virus, HPV) nella genesi di una particolare malformazione della corteccia cerebrale detta displasia focale corticale (focal cortical dysplasia, FCD).

Prima di raccontare la storia di questo vero o presunto incontro, occorre presentare i protagonisti. HPV (Fig.1) è un virus a DNA ubiquitario, in grado di infettare numerose specie, fra cui l’uomo, e si presenta in una miriade di genotipi diversi, ben più di 100, con  prerogative cliniche differenti, dalle verruche al cancro della cervice uterina. Il meccanismo con cui alcuni genotipi di HPV sono in grado di provocare verruche o cancro cervicale è legato al fatto che l’infezione con virus ontogenetici porta all’integrazione del genoma virale nelle cellule dell’ospite, con conseguente possibile sviluppo di tumore. La trasmissione di questo virus avviene principalmente per via sessuale, anche se studi recenti hanno dimostrato come anche il frequentare ambienti come le piscine possa portare al contatto con HPV. È di grande interesse la questione dell’opportunità di vaccinare contro HPV gli adolescenti, ed è in corso una campagna vaccinale, come riportato dal sito dell’Istituto Superiore di Sanità: “La vaccinazione HPV è offerta gratuitamente e attivamente alle bambine nel dodicesimo anno di vita in tutte le Regioni italiane dal 2007/2008. Alcune Regioni hanno esteso l’offerta attiva della vaccinazione a ragazze di altre fasce di età; le Regioni Emilia-Romagna e Friuli Venezia Giulia offrono il vaccino anche agli individui, maschi e femmine, HIV positivi. Nel 2015 le Regioni Liguria, Puglia, Sicilia, Friuli Venezia Giulia e Veneto hanno esteso l’offerta gratuita e attiva ai maschi nel dodicesimo anno di vita.”

Figura 1: HPV nelle cellule: By Ed Uthman, MD [CC BY-SA 2.0 
Il secondo protagonista di questa storia, la displasia focale corticale, invece, è una malformazione della corteccia cerebrale dovuta a migrazione anomala durante la formazione del cervello, che porta a dislaminazione corticale (la corteccia cerebrale non presenta il numero di strati dovuto) e a neuroni con o senza cellule balloon.

Figura 2: Cellule balloon nel fegato

Queste ultime (Fig. 2) sono cellule che assumono una forma rotondeggiante, indice di scarsa salute, e contengono inclusioni virali, come si può notare sia nel caso di cancro della cervice uterina che di epatiti.  Le manifestazioni cliniche di questo tipo di malformazione cerebrale hanno diversa entità e comprendono epilessia in forma più o meno grave, ritardo dello sviluppo e problemi di apprendimento. Le cause genetiche di questo tipo di malformazioni sono da ricercarsi principalmente nel pathway genetico di mammalian target of rapamycin (mTOR). mTOR è un pathway complesso e coinvolto in una miriade di processi cellulari, legati ad invecchiamento e morte cellulare, nonchè a numerose vie metaboliche.

Qual è il punto di incontro tra HPV e FCD? Chi è il tramite tra un virus a DNA ubiquitario e una malformazione corticale importante? I neuroni con cellule balloon sono il contatto tra HPV e FCD, tra microbiologia e neuroscienze: in questi particolari neuroni è attivata in modo costitutivo una delle vie di segnalazione cellulare collegate con mTOR, la stessa che si è scoperto essere attivata anche dalla oncoproteina E6 prodotta da un genotipo particolare di HPV.

Un gruppo di ricercatori ha quindi deciso di indagare su questo possibile collegamento, testando per la presenza del DNA virale sia campioni di sangue di alcuni pazienti che campioni di tessuto cerebrale. I risultati sembrano suggerire un’associazione tra FCD e presenza del virus, dato che la proteina di interesse è espressa solo in neuroni balloon e non nei tessuti di controllo, e che un modello animale costruito per l’occasione sembra confermare l’insorgenza di FCD in presenza di HPV a livello embrionale.

Cosa potrebbe andare storto a questo punto? Il contatto è stato individuato, il modello è stato preparato e la strategia sperimentale sembra confermare quanto ipotizzato. Peccato. C’è un però. Questa ipotesi suggerisce infatti che sia avvenuta infezione da HPV durante il primo trimestre di gravidanza per tutti i pazienti esaminati; questo porterebbe ad avere il genoma virale integrato in un piccolo numero di cellule progenitrici, in un modello sperimentale tutto da confermare. Inoltre, questo porterebbe a credere che HPV sia il solo fattore scatenante di un certo tipo di FCD, mettendo in secondo piano il fattore genetico prettamente umano del quale invece si conosce bene la grande importanza.

In realtà quindi la “balla delle cellule balloon” altro non è che un probabile voler vedere al di là dei dati, cercare una verità anche quando non si hanno gli strumenti per farlo. Non sempre si possono fare grandi scoperte o si può fare la differenza con i dati che si hanno a disposizione, ma si può sempre fare la differenza cercando di interpretare i propri dati nel modo più oggettivo possibile e presentandoli in modo fedele alla loro stessa natura.

 

Priscilla Cocchi

 

Bibliografia:

Murray, Baron, Jorgensen, Landry, Pfaller. Manual of clinical microbiology 9th edition, ASM Press

http://www.epicentro.iss.it/problemi/hpv/pdf/Aggiornamento_HPV_31122014Completo.pdf

Chen J, Tsai V, Parker WE, Aronica E, Baybis M, Crino PB. Detection of human papillomavirus in human focal cortical dysplasia type IIB. Ann Neurol. 2012 Dec;72(6):881-92.

Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol. 2014 Jul;13(7):710-26.

Crediti immagini:

Immagine di apertura: By Silhouette_Mr_Pipo.svg: Nevit Dilmen (talk) Love_Heart_symbol_inglow.svg: Nevit Dilmen (talk) Gears.svg: Nevit Dilmen (talk) derivative work: Nevit Dilmen [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons

HPV nelle cellule: By Ed Uthman, MD [CC BY-SA 2.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)], via Wikimedia Commons

Cellule balloon (fegato): https://en.wikipedia.org/wiki/Ballooning_degeneration

 

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