Infezioni virali e tumori: quando i virus controllano le nostre cellule

I virus giocano un ruolo estremamente importante nella carcinogenesi: è stato stimato che circa il 20% di tutte le forme tumorali è correlata ad agenti infettivi. Il genoma virale, infatti, è in grado di modulare tutto il “macchinario fisiologico” delle cellule infette, portandole alla trasformazione (proliferazione incontrollata) e, quindi, allo sviluppo del cancro.

Una delle risposte più importanti da parte della cellula cancerosa è il suo cambiamento metabolico che le consente di sopravvivere e proliferare; ma come può il DNA virale alterare il metabolismo glucidico di una cellula tumorale e consentirle di moltiplicarsi più facilmente?

Molti lavori scientifici hanno dimostrato che il DNA virale guida la cellula tumorale verso una glicolisi aerobica (che avviene quindi in presenza di ossigeno), favorendone la proliferazione: questo meccanismo metabolico della cellula cancerosa è noto come Warburg effect (Fig.1). In aggiunta a ciò, alcune proteine virali inducono l’aumento dell’ingresso del glucosio nella cellula del tumore e sono in grado di interagire con tutte le componenti cellulari del microambiente tumorale, promuovendo formazione di metastasi e accelerando, quindi, la progressione del tumore.

 

Fig.1.: L’immagine mostra ciò che accade ad una cellula tumorale dal punto di vista del metabolismo glucidico (Warburg effect). In sintesi, il glucosio viene trasformato in lattato, consentendo alla cellula cancerosa un risparmio energetico che le consentirebbe di sopravvivere e moltiplicarsi.

Nel 1960, Sweet e Hilleman scoprirono un nuovo virus in colture cellulari di rene di scimmia: questo virus fu chiamato Simian vacuolating virus SV40 (in italiano, virus vacuolizzante della scimmia). Due anni dopo ne fu scoperto il potenziale cancerogeno; nello stesso periodo fu anche dimostrato che gli adenovirus potevano far insorgere tumori nei neonati di criceti.

Ad oggi, si conoscono molti virus associati a tumori dell’uomo: il poliomavirus e adenovirus, il papillomavirus (HPV), il virus di Epstein-Barr, l’Herpes simplex di tipo 1 e 2, i virus epatitici HBV e HCV ed il virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 e 2 (HIV-1 e HIV-2).

Per quanto riguarda i deossiribovirus oncogeni (virus a DNA) i meccanismi capaci di dare avvio alla cosiddetta iniziazione (trasformazione di una cellula a causa dell’insorgenza di mutazioni) e promozione/progressione della cellula tumorale sono molteplici. Oltre il sopracitato Warburg effect, si sa, ad esempio, che il virus di Epstein-Barr (EBV, agente eziologico della mononucleosi infettiva) è associato al linfoma di Burkitt, a linfomi di Hodgkin, a sindromi linfoproliferative in pazienti affetti da immunodeficienze congenite e al carcinoma nasofaringeo. I linfomi hanno inizio con l’infezione da EBV che innesca l’immortalizzazione della cellula tumorale. Nei linfomi associati a questo virus, infatti, è stata documentata la presenza di una traslocazione cromosomica che porta l’oncogene cellulare c-myc sotto il controllo dei geni delle immunoglobuline. In particolare, nel 90% dei casi si osserva una traslocazione reciproca 8;14. L’oncogene c-myc è presente sul cromosoma 8, mentre sul 14 troviamo il complesso di geni che codificano per le catene pesanti delle immunoglobuline. Questi geni sono dotati di promotori molto potenti e attivi nei linfociti, per cui l’oncogene viene attivato e stimola la proliferazione cellulare.

Per quanto riguarda, invece, i rinovirus oncogeni (virus a RNA) si possono citare i virus dell’HIV; essi possono essere considerati a tutti gli effetti dei virus oncogeni poiché nel corso dell’infezione si osserva una maggiore incidenza di diversi tipi di neoplasie. Sono stati ipotizzati due meccanismi per spiegare le proprietà trasformanti di HIV, uno diretto e uno indiretto. Il meccanismo diretto vede come protagonista la proteina tat di HIV ovvero una proteina transattivatrice capace di attivare l’espressione di alcuni geni della cellula infetta codificanti per citochine e fattori di crescita con risultato proliferazione incontrollata (si pensi al sarcoma di Kaposi e ai linfomi). Il meccanismo indiretto, invece, sarebbe associato alla grave compromissione del sistema immunitario e alla caduta della “sorveglianza immunologica” che porterebbe, quindi, le cellule neoplastiche a svilupparsi in modo indisturbato.

 

Fabrizio Visino

Fonti: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789518/

 

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