Come avviene il passaggio da infezioni virali acute a croniche?

Sappiamo che nel momento in cui un virus entra nell’organismo, infettandone le cellule, va ad indurre una risposta infiammatoria immediata che mira a ristabilire le condizioni fisiologiche dell’organismo in poco tempo, eliminando il virus.
Questo è ciò che avviene per le infezioni virali acute.
Vi sono, però, delle patologie di natura virale, come il morbillo, il virus respiratorio sinciziale (RSV), la parainfluenza, l’Ebola, che sono acute solo in apparenza: queste possono persistere per elevati periodi di tempo nelle cellule dell’organismo, portando ad altre problematiche (ad esempio l’RSV può portare a problemi respiratori cronici, il morbillo a encefaliti).

Per questo motivo alcuni ricercatori del Dipartimento di Immunologia e Microbiologia dell’Università della Pennsylvania hanno cercato di individuare la causa di questo fenomeno da non sottovalutare.

Sono partiti dall’analisi dei genomi virali difettosi (Defective Viral Genomes, DVGs), noti per essere dei prodotti di infezioni virali volti ad innescare la risposta infiammatoria, ma che sembrano, anche, essere coinvolti nella sopravvivenza delle cellule infette.
Siamo, tuttavia, di fronte ad un paradosso: come possono dei genomi virali da un lato stimolare la risposta immunitaria e dall’altro mantenere in vita le cellule infette e, di conseguenza, consentire al virus di replicare?

Già studi precedenti si erano occupati dei DVG, che sono genomi virali parziali, prodotti nel momento in cui l’acido nucleico virale entra nella cellula e comincia a replicare. Siccome la replicazione avviene molto velocemente, porterà a degli errori che potrebbero causare grandi porzioni delete e, quindi, dar vita ai DVG.
Nonostante questi per molto tempo fossero considerati dei prodotti virali di poca importanza, già nel 2015 si vide come la loro presenza portasse alla persistenza di una data infezione.

Per il loro studio, il team di ricerca ha utilizzato un approccio del tutto nuovo per dimostrare che le cellule ricche di DVG fossero anche quelle con una maggiore e migliore capacità di sopravvivenza agli attacchi da parte del sistema immunitario.

I ricercatori hanno pensato di identificare sia il genoma virale intero (marcato in rosso) sia i DVG (marcati in verde) presenti all’interno di cellule in coltura, infettate con Sendai virus (SeV), il più importante agente patogeno dei topi, o con RSV, che, come già detto, può portare a problemi respiratori cronici.
Il risultato è stato che alcune cellule contenevano pochi DVG altre erano ricche di questi ma presentavano pochi genomi interi.

Nell’immagine è possibile osservare il risultato dell’esperimento descritto con in verde i DVG e in rosso il genoma virale intero

Per comprenderne la funzionalità hanno infettato alcune cellule con SeV ricco di DVG e altre con lo stesso virus privo di questi tipi di genomi. Il risultato è stato che le prime avessero una sopravvivenza due volte maggiore rispetto alle seconde.
Ripetendo lo stesso esperimento, usando però come virus l’RSV, si è ottenuto lo stesso risultato, suggerendo che il ruolo pro-sopravvivenza di DVG sia detenuto in diversi tipi virali.

Ma come si innesca questo meccanismo di sopravvivenza?

I ricercatori hanno visto come la presenza di DVG in un gruppo di cellule abbia indotto la produzione di due molecole, quali il fattore di necrosi tumorale 2 (TNF2) e la proteina mitocondriale di segnalazione anti-virale (MAVS), che andavano a contrastare l’azione pro-apoptotica di TNFα.

La scoperta del duplice ruolo di TNF è avvenuta durante lo studio: infatti se TNF lega una cellula che non ha attivato la pathway del MAVS, allora la cellula muore; al contrario se questa è attivata, la cellula sopravvive. L’attivazione avviene per mezzo dei DVG e, di conseguenza, le cellule ricche in DVG sopravvivono, portando l’infezione da acuta a cronica.

I risultati ottenuti in vitro potrebbero spiegare perché, molto spesso, l’uso di terapie mirate al TNF non dia sempre i risultati attesi e potrebbe portare alla risoluzione di alcune patologie croniche associate ai virus produttori di DVG.

Emanuela Pasculli

Fonti: Genetic Engineering and Biotechnology News

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