Danno epatico da HCV e Steatosi

La steatosi epatica è caratterizzata da un accumulo di grasso nel fegato, in percentuale superiore al 5-10% del peso totale dell’organo, condizione che si associa ad una significativa morbilità e mortalità ed è oggi giorno una condizione frequentemente osservata ed in costante aumento nella popolazione generale (Fig. 1).

 

Fig. 1: Fegato grasso o steatosi epatica

 

La steatosi può essere distinta in alcolica e non alcolica (NAFLD); le due condizioni hanno un simile quadro istologico e possono essere differenziate solo dal dato anamnestico. La NAFLD viene catalogata, in base alla genesi, in primaria e secondaria, dove la primaria è associata alla sindrome metabolica, mentre la secondaria ad un gruppo eterogeneo di condizioni quali: rapida perdita di peso, malnutrizione, interventi chirurgici sull’apparato digerente, alterazioni congenite del metabolismo, farmaci, nutrizione parenterale, tossine. Negli ultimi 15 anni è stata caratterizzata una nuova entità di NAFLD secondaria, quella associata all’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV). E’ stato evidenziato che il virus dell’HCV è in grado di modulare il metabolismo lipidico dell’ospite e di promuovere l’accumulo di grasso nel fegato, pertanto alla genesi della steatosi associata ad HCV possono contribuire, separatamente o contemporaneamente fattori virali e dell’ospite. E’ stato osservato che gradi elevati di steatosi si osservano nei pazienti con HCV genotipo 3 nei quali l’accumulo di grasso nel fegato è risultato strettamente correlato alla replica del virus ed alla carica virale (3), stabilendo così un nesso tra virus e steatosi (Fig. 2).

 

Fig. 2: Albero filogenetico dei sei genotipi di HCV

Questa condizione è stata qualificata come steatosi virale, in contrapposizione a quella osservata nei pazienti con infezione da genotipi non 3, definita steatosi metabolica, nei quali i fattori dell’ospite, come l’indice di massa corporea (BMI), l’obesità viscerale, l’insulino resistenza e la presenza di diabete tipo 2, svolgono un ruolo preponderante. Queste due forme sono differenti dal punto di vista istologico, dalla storia naturale della malattia, dalla risposta terapeutica e delle alterazioni metaboliche associate (1). La progressione della malattia verso la cirrosi e l’epatocarcinoma (HCC) è più rapida nell’infezione da genotipo 3 nonché correlata al grado di steatosi.  La presenza di steatosi metabolica riduce la risposta terapeutica all’interferone, mentre la steatosi virale non influenza la risposta virologica sostenuta e, addirittura, la steatosi scompare con l’eliminazione del virus, salvo ricomparire nei casi di ripresa dell’infezione, sottolineando così il ruolo diretto del virus nell’origine della steatosi (5). L’insulino resistenza è caratteristica della steatosi metabolica, mentre è meno frequentemente associata alla steatosi virale (6). La comparsa di steatosi a sua volta induce o aggrava l’insulino resistenza, creando così un circolo vizioso. I meccanismi mediante i quali il virus dell’HCV causa steatosi sono complessi; tuttavia, le due forme di steatosi, che condividono alcuni meccanismi e condizioni di sovrapposizione, possono verificarsi nel singolo paziente. Il sovrappeso e l’obesità viscerale determinano sviluppo di steatosi associata ad HCV, attraverso un incremento di citochine pro-infiammatorie (IL-6 e TNFα) che inibiscono i segnali dell’insulina e la secrezione di adiponectina con conseguente sviluppo di insulino resistenza ed incremento della mobilitazione degli acidi grassi liberi dal tessuto adiposo (7).  Un’altra condizione che contribuisce alla sviluppo della steatosi associata a HCV è lo stress ossidativo; tale meccanismo è associato prevalentemente allo sviluppo della steatosi metabolica, non a quella virale (8). La steatosi epatica è una caratteristica, genotipo dipendente, dell’infezione da HCV. Essa sembra essere finalizzata a favorire la persistenza e la replicazione del virus ed è associata a infiammazione, stress ossidativo, insulino resistenza e fattori pro-aterogeni, causando una più rapida progressione della malattia epatica verso la cirrosi e lo sviluppo di HCC; inoltre, la steatosi si associa al diabete mellito tipo 2, alla sindrome metabolica e all’aterosclerosi ed altera la risposta terapeutica all’interferone.

Bibliografia

  1. Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A, et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Hepatology. 2001;33:135864.
  2. Adinolfi LE, Rinaldi L, Guerrera B, et al. NAFLD and NASH in HCV infection: prevalence and significance in hepatic and extrahepatic manifestations. Int J Mol Sci. 2016;17(6).
  3. Poynard T, Ratziu V, McHutchison J, et al. Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology. 2003;38:75–85.
  4. Lonardo A, Ballestri S, Adinolfi LE, et al. Hepatitis C virusinfected patients are “spared” from the metabolic syndrome but not from insulin resistance. A comparative study of nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus-related steatosis. Can J Gastroenterol. 2009;23:273–78.
  5. Adinolfi LE, Restivo L, Zampino R, et al. Metabolic alterations and chronic hepatitis C: treatment strategies. Expert Opin. Pharmacother. 2011;12:2215–2234.
  6. Vidali M, Tripodi MF, Ivaldi A, et al. Interplay between oxidative stress and hepatic steatosis in the progression of chronic hepatitis C. J. Hepatol. 2008;48:399–406.

Giusi Balzano

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