Viperina e ddhCTP: il nuovo antivirale è già dentro di noi

E' efficace nell' inibire la replicazione di molti virus tra cui il Dengue, lo Zika ed il virus del Nilo Orientale: non si tratta di un nuovo agente antivirale nato dalla ricerca farmaceutica, bensi' di un enzima naturalmente già presente nell'uomo ed in molti animali recentemente caratterizzato da un gruppo congiunto di scienziati dell' Università della Pennsylvania e dell' Albert Einstein College of Medicine.

Era già noto e documentato da tempo in letteratura scientifica che sia gli esseri umani sia molti mammiferi, oltre ad alcuni pesci ed uccelli, possiedono nel proprio genoma un particolare gene (RSAD2) che si attiva quando nell’organismo sono in corso dei processi d’infezione ad opera di virus; fino ad oggi, tuttavia, si sapeva soltanto che questo gene codifica per un enzima comunemente chiamato viperina (non si tratta di un nomignolo simpatico ma dell’ abbreviazione di:”Proteina inibitoria virale, associata al reticolo endoplasmatico,interferone inducibile”).

L’esatto meccanismo d’azione ed il ruolo della viperina erano però ancora sconosciuti.

Un gruppo di ricercatori congiunti dell’ Albert Einstein College of Medicine e della Pennsylvania University, coordinati dai Professor Steven C. Almo e Craig Cameron, hanno finalmente scoperto come funziona questo sistema antivirale fisiologico; i risultati della loro ricerca sono stati pubblicati in un recente articolo apparso su Nature ed apriranno la strada alla progettazione di nuovi farmaci antivirali, in particolare contro il temuto virus Zika, che sfrutteranno proprio le loro scoperte.

Quando un virus infetta una cellula, perchè l’infezione vada a buon fine è fondamentale che la replicazione del genoma virale avvenga correttamente; l’enzima viperina catalizza una reazione di disidratazione che converte il nucleotide citidina trifosfato (CTP) in un composto strutturalmente analogo, la ddhCTP (3′ deossi- 3′,4′ dideidro CTP) (Fig.1): si tratta di una molecola finora mai descritta in letteratura che sabota la replicazione virale interrompendola, poiché essa presenta delle piccolissime differenze rispetto alla CTP  che la rendono inadatta ad essere incorporata nella catena di DNA o RNA in duplicazione.

(FIG.1) La reazione catalizzata dall’enzima viperina porta alla formazione della ddhCTP a partire dalla CTP: è una reazione di disidratazione che crea un doppio legame in posizione 3′, dove al gruppo ossidrilico OH si attaccherebbe normalmente il successivo nucleotide nella reazione di polimerizzazione del DNA

La disponibilità di CTP è infatti fondamentale per la fase di sintesi del genoma virale, sia nel caso in cui esso sia costituito da DNA sia nel caso in cui esso sia invece costituito da RNA: la riuscita della duplicazione del genoma è cruciale per il virus ai fini della propria replicazione completa.

La ddhCTP compete efficacemente coi nucleotidi naturali presenti e porta al blocco della duplicazione del genoma virale.

Moltissimi farmaci antivirali attualmente in commercio del resto sfruttano proprio lo stesso principio, essendo molecole analoghe ai singoli e diversi nucleotidi che formano il DNA ma tuttavia dotate di piccole differenze strutturali, rispetto ai loro corrispettivi naturali, tali da impedirne l’incorporazione nella catena di acido nucleico in duplicazione; basti pensare semplicemente all’ Aciclovir, utilizzato per la cura delle infezioni da Herpes virus, il cui principio attivo è un analogo della desossiguanosina.

E’ tuttavia la prima volta che viene osservato all’interno di un organismo un meccanismo di difesa di questo tipo; in una recente intervista apparsa su MediMagazine il Dr. Almo ha inoltre affermato:” Sulla base dei nostri studi sull’enzimologia (della viperina) pensiamo che ddhCTP possa essere in grado d’inibire tutti i flavivirus, una classe di virus che include Zika e dengue, Nilo Occidentale, febbre gialla, encefalite giapponese ed epatite C” (per l’intervista completa: https://www.medimagazine.it/gli-scienziati-scoprono-come-funziona-il-gene-antivirale/)

L’entusiasmo suscitato da questa scoperta, oltre al suo contenuto assolutamente inedito, è dovuto anche al fatto che essendo la ddhCTP una molecola naturalmente già prodotta dal nostro organismo, la generazione di farmaci che si basino su questo lead compound (prototipo molecolare) potrebbe portare alla nascita di principi attivi non solo particolarmente efficaci ma soprattutto a bassissima tossicità: i nucleotidi artificiali antivirali attualmente in uso infatti sono spesso connotati da spiacevoli effetti collaterali, a volte anche molto marcati.

Avere a disposizione un lead compound antivirale cosi’ potente ed altrettanto sicuro per la salute contro virus temibili come Zika (Fig.2), che è stato al centro di alcuni recenti fatti di cronaca, è il sogno di ogni farmacologo: un sogno che forse, grazie agli studi del team del Dottor Almo potrebbe ben presto diventare una realtà.

(Fig.2) Un’immagine al SEM (microscopio elettronico a scansione) del virus Zika.

Crediti per le immagini

Per l’immagine in evidenza:

https://www.technologynetworks.com/genomics/news/antiviral-gene-vanquishes-zika-305316

Per l’immagine del meccanismo della viperina e della sintesi del ddhCTP:

https://almolab.com/research/

Per l’immagine del virus Zika:

http://www.lescienze.it/news/2018/06/21/news/enzima_naturale_virus-4022506/

Sitografia di riferimento

http://www.lescienze.it/news/2018/06/21/news/enzima_naturale_virus-4022506/

https://www.medimagazine.it/gli-scienziati-scoprono-come-funziona-il-gene-antivirale/

L’articolo originale della ricerca può essere letto al seguente indirizzo:

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0238-4.epdf?referrer_access_token=bPAGEsZRTjFZa7QJQ6r-C9RgN0jAjWel9jnR3ZoTv0NaVgRUYRVYVVZ_p0gj6CfNtbe575BC5VuionyJNT8V3-v2Fnzl09oUI0_RNBtonhCeLIhAG8_OC3vW_4WZk_QoLxizp5NtGAdWblg5wgl_nK5zeD_5FFbHCoea4YoFLtyQG8zFzsZM9uWFfDBjsrWWwrh-BzrUie_FQZzSZrGsrYuVpL-JidTLhjqFuXZsxsVmeUfTNwVTBzRoklz4A7rU&tracking_referrer=www.lescienze.it

Laureando in Biotecnologie Farmaceutiche presso l’Università degli studi di Milano; appassionato di Microbiologia, Farmacologia e Biologia in generale.
Amo la musica (specie l’Epic Metal ma spazio volentieri anche in altri generi), sono un accanito lettore di romanzi Fantasy, un discreto cuoco (a quanto dicono..!) e mi piace fare lunghi giri in bicicletta per le campagne del mio paese.

Informazioni su Simone Rinaldi 13 Articoli
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