ADAR1, autoimmunità e virus: come sparire dal mirino del sistema immunitario

Il sistema immunitario è un “esercito” che si estende in ogni angolo del nostro corpo per garantire la sua integrità e difesa. Ma cosa succede in caso di ammutinamento? Nelle patologie autoimmuni le cellule immunitarie non sembrano più in grado di distinguere gli amici dai nemici. Per fortuna, il corpo possiede meccanismi di controllo, come l’enzima ADAR1, che riducono il rischio di “fuoco amico”. Ma la brutta notizia è che proprio questo meccanismo, in determinate condizioni, viene “dirottato” dai virus, che lo usano per sparire dal mirino del sistema immunitario.

Vedo doppio, ma è l’RNA 

La pietra dello scandalo è l’RNA, il cugino meno famoso del DNA, ma ugualmente importante. Senza l’RNA, l’informazione genetica contenuta nel DNA sarebbe inutilizzabile: i ribosomi non riuscirebbero a decodificare le istruzioni per costruire le proteine, se l’RNA non facesse da intermediario. Ma questa è solo una delle sue funzioni, che comprendono anche il trasporto di proteine, la regolazione dell’espressione genica, la sintesi di strutture cellulari. 

L’RNA è anche il materiale genetico di numerosi virus, sia nella forma di singolo che di doppio filamento. L’RNA a doppio filamento è in grado di stimolare una forte risposta mediata dagli interferoni, molecole ad azione anti-virale secrete dalle cellule immunitarie. Le molecole di RNA umano, infatti, sono generalmente a singolo filamento: se la cellula inizia a “vedere doppio”, c’è la concreta possibilità di una minaccia in corso e quindi si prepara a dispiegare le sue difese. 

Fig.1 I tre tipi di RNA che partecipano alla trascrizione e traduzione dell’informazione genetica in proteine

Ma non tutto l’RNA nel corpo umano è a singolo filamento. Anche noi possediamo delle regioni doppie, per quanto corte. È importante quindi che il sistema immunitario non si confonda. 

ADAR1: un’arma a doppio taglio

ADAR1 è un enzima che catalizza la rimozione di un gruppo amminico (-NH3) da una base azotata, l’adenosina, che è uno dei “mattoni” che compongono la molecola di RNA. Ma se non vi interessano i particolari chimici, vi basterà sapere che questa modifica trasforma i doppi filamenti in singoli, considerati innocui dal sistema immunitario. Così ADAR1 scongiura il rischio di autoimmunità, impedendo che l’esercito di cellule immunitarie si mobiliti contro un qualcosa che assomiglia soltanto al nemico vero e proprio. 

Ma ADAR1 capisce quali sono i doppi filamenti “amici” da quelli “nemici”? 

Purtroppo no. E alcuni virus hanno imparato a “dirottare” ADAR1 e ad usarlo contro di noi. Quando l’enzima trasforma il doppio RNA di un virus in un filamento singolo, gli fa un immenso piacere: in questo modo, le cellule immunitarie non si rendono conto della sua presenza, se non quando è troppo tardi. Non possiamo fare a meno di ADAR1 (mutazioni in questo  gene sono associate a patologie autoimmuni), ma è chiaro che camminiamo sul filo del rasoio: la linea tra autoimmunità e protezione dai virus, in questo caso, è estremamente sottile. 

Quanti RNA per attivare il sistema immunitario?

Sembra che un fattore determinante in questo precario equilibrio sia la quantità di RNA.  Nello studio pubblicato su PLOS Biology, i ricercatori hanno definito una soglia per il virus del morbillo, superata la quale ADAR1 non riesce più a sbarazzarsi dei doppi filamenti. La soglia è stata fissata a 1000 doppi filamenti di RNA.  Pochi virus riescono quindi a ingannare con facilità il sistema immunitario; fino a che non superano la fatidica soglia, ADAR1 ci difende egregiamente da reazioni autoimmuni, ma al tempo stesso funziona anche, suo malgrado, come fattore pro-virale. Non a caso, persone con un difetto di ADAR1 sono affette da un disordine autoimmune ma hanno anche una maggiore resistenza alle infezioni virali!

Fig.2 Virus del morbillo

Ora i ricercatori si propongono di scoprire le soglie di attivazione anche per altri virus e di comprendere meglio il funzionamento di ADAR1, di cui esistono numerose isoforme. Entrambi gli aspetti potrebbero rappresentare un bersaglio per future opzioni terapeutiche. La scoperta è stata anche definita “evolutivamente affascinate”: lo sforzo compiuto dall’evoluzione per addestrare il nostro sistema immunitario all’auto-tolleranza, ci rende anche più vulnerabili alle minacce esterne. Un compromesso evolutivo, di cui ancora dobbiamo venire completamente a capo. 

Fonte: 

Pfaller, C.K., et al. (2018). Extensive editing of cellular and viral double-stranded RNA structures accounts for innate immunity suppression and the proviral activity of ADAR1. Plos Biology.  

Informazioni su Erika 30 Articoli
Laureata in Biotecnolgie Industriali, mi occupo di ricerca in onco-immunologia e di divulgazione e comunicazione della scienza.

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