La Tunicamicina è un metabolita prodotto da diverse specie del genere Streptomyces; nota in letteratura scientifica, è dotata di attività antibiotica in quanto capace d’inibire la biosintesi della parete batterica in alcuni microrganismi gram positivi.
Nonostante ciò, questa molecola non è adatta all’uso clinico nell’uomo perchè inibisce l’enzima DPAGT1, che è coinvolto nella biosintesi di numerose ed importanti proteine fisiologiche (ed in particolare nei processi di glicosilazione delle stesse). Finora, l’uso della Tunicamicina era perciò confinato nei laboratori di ricerca e sembrava non avere purtroppo alcuna ricaduta applicativa terapeutica.
Un team dell’Università di Oxford ha però recentemente pubblicato uno studio sulla prestigiosa rivista ”Cell” che potrebbe finalmente aprire le porte delle accademie alla Tunicamicina, per farla sbarcare, entro qualche anno, negli ospedali di tutto il mondo investita di un’importante missione: combattere la tubercolosi.
La tubercolosi, com’è noto, è una malattia infettiva causata dal batterio Mycobacterium tubercolosis (detto anche: ”Bacillo di Koch”). Esso può colpire vari organi, ma ha un tropismo preferenziale per i polmoni; causa ogni anno circa 1,3 milioni di morti ed è clinicamente difficile da trattare (Fig.1)
Inoltre, sono purtroppo recentemente aumentati i casi di tubercolosi causati da ceppi antibiotico resistenti (per approfondire: http://www.microbiologiaitalia.it/2018/01/19/raccolta-delle-mutazioni-genetiche-alla-base-della-tbc-farmaco-resistente/). Di conseguenza, la possibilità di disporre di un nuovo principio attivo efficacemente utilizzabile nella pratica clinica rappresenta un’importante speranza per i malati di tutto il mondo.
Per applicare la Tunicamicina all’uso clinico, il team dell’Università di Oxford ha studiato la struttura dell’enzima umano DPAGT1 e del suo substrato, cercando di capire come sintetizzare dei derivati della Tunicamicina che non interferissero con la normale funzione fisiologica dell’enzima.
Attraverso un lungo lavoro di Drug Design in cui la struttura di tutte le molecole interessate è stata dapprima modellizzata ed analizzata al computer tramite sofisticati software appositi, i ricercatori inglesi sono arrivati a sintetizzare in laboratorio due molecole derivate dalla Tunicamicina che hanno chiamato “TUN-8,8” e “TUN-9,9”.
Questi due potenziali principi attivi non hanno l’effetto tossico della Tunicamicina, essendo incapaci di legare ed inibire DPAGT1 e si sono dimostrati efficaci contro Mycobacterium tubercolosis in numerosi test in vitro (su colture cellulari) ed in vivo (su modelli murini).
L’analisi della struttura molecolare di DPAGT1 ha infatti rivelato che l’enzima umano si lega al suo substrato tramite una tasca molto stretta, in cui può entrare solo una delle catene lipidiche della Tunicamicina; di contro, il bersaglio batterico è dotato di due cavità.
Grazie a questa scoperta, il team di Oxford ha così potuto dapprima progettare in silico, quindi sintetizzare in laboratorio, i due derivati in questione della Tunicamicina, che sono dotati rispettivamente di catene lipidiche costituite da 8 (TUN-8,8) oppure 9 (TUN- 9,9) atomi di carbonio: una differenza all’apparenza trascurabile rispetto alla struttura originale della Tunicamicina, ma che a livello fine molecolare è sufficiente a fornire selettività per il target batterico ed impedire il legame all’enzima umano (Fig.2).
Ora i due derivati sintetici così ottenuti dovranno affrontare la fase di sperimentazione clinica per testarne l’effettiva efficacia ed assenza di tossicità sugli esseri umani, ma il team di Oxford è fiducioso. La strada per ottenere un nuovo farmaco richiederà ancora molto lavoro, ma il risultato finora ottenuto è sicuramente promettente da più punti di vista.
Oltre infatti a rappresentare un nuovo potenziale traguardo nella difficile lotta alla tubercolosi, la scoperta di TUN-8,8 e TUN-9,9 è anche un successo delle nuove tecnologie a disposizione della ricerca medica e farmaceutica, in cui gli strumenti della Bioinformatica si stanno rivelando sempre più un valido ed insostituibile alleato per la progettazione di nuovi farmaci e molecole attive.
Sitografia di riferimento
L’articolo originale dello studio condotto dai ricercatori dell’Università di Oxford è consultabile presso questo link:
Per approfondire su Mycobacterium tubercolosis:
Per approfondire sulle metodologie di “Drug Design” utilizzate per sviluppare questo (ed altri) farmaci:
Crediti alle immagini
Per l’immagine in evidenza:
http://vinilofm.com.ar/internacionales/tuberculosis-la-enfermedad-infecciosa-mas-letal-del-mundo/
Per l’immagine della radiografia dei polmoni tubercolotici (Fig.1):
Per la struttura delle Tunicamicina (Fig.2):