Batteri intestinali: piccoli grandi alleati per l’immunoterapia del cancro

Il microbiota intestinale è l’insieme dei microorganismi che popolano l’intestino umano senza danneggiarlo. Uno sguardo ai numeri e ci rendiamo conto che le dimensioni di questa comunità nel complesso non sono poi così “micro”! Il nostro intestino contiene decine di trilioni di microorganismi, che includono almeno 500-1000 diverse specie di batteri conosciuti, per un totale di più di 3 milioni di geni. I numeri salgono vertiginosamente se si considera che la composizione del microbiota è estremamente variabile e specifica da individuo a individuo, con solo un piccolo numero di specie comuni.

Fig. 1 Composizione del microbiota intestinale (Yang et al., 2009)

Numerosi  studi pubblicati suggeriscono che la complessa e dinamica popolazione di microorganismi che risiede nel nostro intestino eserciti una ruolo importante nell’omeostasi dell’ospite, nei processi patologici e persino nella risposta a certe terapie.

Tra le varie funzioni del microbiota intestinale c’è anche quella di partecipare ad un fondamentale dialogo con il sistema immunitario, aiutando a selezionare, calibrare e terminare le risposte contro i patogeni nella maniera più adeguata. Si ipotizza che l’evoluzione del sistema immunitario nei mammiferi, con le sue componenti dell’immunità innata e acquisita, sia proceduta di pari passo con l’acquisizione di un microbiota intestinale complesso e che quindi tra i due esista una sorta di “alleanza simbiotica”, importante per la salute dell’ospite. Non c’è da stupirsi, dunque, se al momento uno dei campi di ricerca più “caldi” nel panorama scientifico sia proprio la relazione tra la composizione del microbiota intestinale e l’immunoterapia del cancro.

L’immunoterapia sta emergendo, al fianco delle più tradizionali chemioterapia, radioterapia e chirurgia, come il quarto pilastro nella lotta ai tumori. Il sistema immunitario è intrinsecamente programmato per annientare le cellule tumorali nelle fasi più precoci, prima ancora della manifestazione clinica della malattia; molti tumori, però, sono in grado di produrre fattori soppressori della risposta immunitaria o di mascherare antigeni di superficie, rendendosi così “invisibili” ai linfociti T e alle altre componenti immunitarie. La somministrazione di farmaci immunoterapici contrasta l’immunosoppressione mediata dal tumore, attivando le difese immunitarie del paziente e colpendo le cellule tumorali con maggiore specificità rispetto alle terapie classiche. Questo tipo di strategia ha già dato buoni risultati in clinica, benché solo in una minoranza dei pazienti (circa il 25%). La domanda che si sono posti gli scienziati è se una diversa composizione del microbiota intestinale sia correlata con una maggiore o minore risposta all’immunoterapia.

Fig. 2 Un linfocita T attacca una cellula tumorale.

L’esistenza di questa correlazione sembrerebbe ora dimostrata. Una ricerca pubblicata recentemente su Science mostra come il microbiota intestinale moduli la risposta all’immunoterapia in pazienti con melanoma. I ricercatori hanno collezionato campioni di feci di oltre 100 persone con melanoma in stadio avanzato, prima di sottoporsi a terapia con anti-PD1, un farmaco immunoterapico. Si è osservato che i pazienti con una maggiore diversità di specie risiedenti nell’intestino rispondono meglio alla terapia e si sono individuate le famiglie di batteri comuni ai “responder” e probabilmente responsabili del fenomeno. Ad avvalorare questa ipotesi, il microbiota isolato dalle feci dei pazienti che avevano o meno risposto all’immunoterapia è stato trasferito in topi da laboratorio liberi da microbi, ai quali è stato somministrato lo stesso tipo di trattamento con anti-PD1: una migliore risposta alla terapia e una significativa riduzione della crescita tumorale si sono osservate principalmente nei topi che avevano il microbiota dei pazienti “responder”.

Un secondo studio, inoltre, ha mostrato che pazienti che avevano preso antibiotici per curare infezioni poco prima o durante l’immunoterapia hanno risposto meno alla somministrazione dell’anti-PD1 rispetto a quelli con il microbiota “intatto”.

Questo fondamentale risultato sui pazienti si somma a numerosi altri ottenuti sui topi da laboratorio, che sembrerebbero confermare la correlazione tra microbiota e risposta all’immunoterapia, ma genera alo stesso tempo una serie di domande e curiosità alle quali non è ancora possibile rispondere con certezza. Ad esempio, quali sono i meccanismi attraverso cui il microbiota modula la risposta immunitaria contro il tumore? Per ora le ipotesi più gettonate includono la produzione di metaboliti ad azione antitumorale, come gli acidi grassi a catena corta, o l’esposizione, sulla superficie del batterio, di molecole antigeniche molto simili a quelle del tumore, che istruirebbero il sistema immunitario ad attivarsi molto più rapidamente contro il nemico.

Ognuno di noi è diverso e lo sanno bene i medici e i ricercatori, che ogni giorno si misurano con la più complessa delle sfide, quella di predire la risposta di un paziente ad una certa terapia: caratterizzare i batteri intestinali “buoni” sarebbe un passo importante in questo senso. Benché il loro preciso ruolo sia ancora da chiarire, non possiamo che riconoscere, infatti, l’importanza di questi nostri piccoli grandi alleati nella lotta ai tumori e più in generale per la nostra salute.

Erika Salvatori

 

Fonti:

  • Gopalakrishnan, V. et al. (2017). Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science.
  • Thursby, E., and Juge, N.  (2017). Introduction to the human gut microbiota. Biochem J 474(11): 1823–1836.
  • Belkaid, Y., and Hand, T. (2014). Role of the Microbiota in Immunity and inflammation. Cell 157(1): 121-141.

 

Laureata in Biotecnolgie Industriali, mi occupo di ricerca in onco-immunologia e di divulgazione e comunicazione della scienza.

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