CAR-T: alle frontiere dell’immunoterapia

È probabile che vi sia giunta voce da numerosi giornali e riviste del recente successo ottenuto nella cura di alcuni tumori con le cellule CAR-T…ma cosa sono queste cellule e perché attirano così tanto l’attenzione dei ricercatori?

Le forze naturali dentro di noi sono le vere cure contro le malattie” proferiva il saggio Ippocrate agli albori dell’arte medica…oggi questo stesso concetto viene ripreso con grande entusiasmo dalla medicina moderna, particolarmente in ambito oncologico: se risulta difficile attaccare il tumore dall’esterno, perché non combatterlo sfruttando le stesse difese immunitarie di un individuo? È da tempo noto infatti che il sistema immunitario ha un ruolo in prima linea nel prevenire la diffusione delle cellule maligne, ma è anche vero che la maggior parte dei tumori è però in grado di eludere prima o poi la sorveglianza immunitaria…bisognerebbe quindi insegnare al sistema immunitario come non farsi fregare dal tumore…

Normalmente quando una cellula riconosce di essere stata infettata da un microrganismo patogeno o percepisce dei danni al suo genoma, tenta di eliminare la causa del danno e segnala al sistema immunitario che c’è qualcosa che non va’. Questa segnalazione avviene tramite i complessi proteici di presentazione HLA-I, sui quali la cellula danneggiata espone gli antigeni estranei pronti per essere riconosciuti dai linfociti T. Se malauguratamente però una cellula tumorale acquisisce mutazioni proprio nei complessi HLA-I o nella via di processamento degli antigeni, compromette la capacità di essere riconosciuta dal sistema immunitario. Inoltre, cellule tumorali particolarmente trasformate, possono stimolare la proliferazione di cellule immunosoppressive ed esprimere dei recettori (es. PD-1, CTLA-4, …) che inibiscono attivamente i linfociti. Il sistema immunitario quindi durante la progressione tumorale si trova spesso ad essere messo in svantaggio o addirittura a diventare “servo” del tumore, che riesce ad usarlo a suo favore.

Ecco che entra in gioco la tecnologia CAR (Chimeric Antigen Receptor): i recettori immunitari dei linfociti T (da cui CAR-T) vengono ingegnerizzati in modo tale da riconoscere specifici antigeni tumorali anche se non sono presentati nei complessi HLA-I, evitare l’inibizione delle cellule maligne ed al contempo attivare una forte risposta immunitaria.

Di seguito sono rappresentati i passaggi per l’ottenimento delle cellule CAR-T (immagini tratte e rielaborate da Nature Review Drug Discovery poster “CAR-T cell in cancer therapy”. © 2017 Macmillan Publishers Limited, part of Springer Nature. All rights reserved). La versione integrale in formato poster (in inglese) è scaricabile qui: http://s3-service-broker-live-19ea8b98-4d41-4cb4-be4c-d68f4963b7dd.s3.amazonaws.com/uploads/ckeditor/attachments/8488/nrd_tcells_dec17.pdf

Come dicevamo, normalmente i linfociti T riconoscono antigeni estranei o sospetti presentati sui complessi HLA-I, tramite un recettore specifico che ha bisogno di essere co-stimolato per attivare una risposta citotossica nei confronti della cellula infetta/danneggiata (figura 1).

Figura 1 – Riconoscimento TCR-antigene mediato dal complesso HLA-I nel caso di cellula tumorale

Come abbiamo visto però, spesso il tumore trova il modo di eludere o sopprimere questo meccanismo, ecco allora l’idea di realizzare antigeni chimerici (figura 2, in questo caso di seconda generazione) attraverso la fusione di (almeno) tre domini:

  • Frammento anticorpale per il riconoscimento di uno specifico antigene
  • Dominio co-stimolatorio per l’attivazione
  • Frammento recettoriale per la propagazione del segnale
Figura 2 – Progettazione di un recettore CAR di seconda generazione

Una volta progettato il recettore per uno specifico bersaglio da colpire, è necessario inserire il DNA corrispondente all’interno dei linfociti T stessi (che possono venire direttamente prelevati dal paziente o presi da un donatore), in modo che venga espresso. Questo passaggio (figura 3) viene ottenuto in genere tramite vettori retro-virali o con inserimento di DNA nudo.

Figura 3 – Esempio di due metodi possibili per l’inserimento del DNA codificante il recettore CAR tramite nucleasi (in alto) e DNA nudo o per trasposizione ed attraverso poi un vettore retrovirale (in basso).

Le cellule così trasformate ex vivo vengono moltiplicate e, dopo opportuni controlli di sicurezza, re-infuse nel paziente così da svolgere il loro compito.

La procedura per ottenere queste cellule risulta ad oggi abbastanza laboriosa e gli ostacoli per migliorare ulteriormente l’efficacia della terapia e diminuire i possibili effetti tossici sono la sfida quotidiana di diversi laboratori in giro per il mondo. Nonostante i linfociti riprogrammati si siano dimostrati particolarmente efficaci contro diversi tumori liquidi quali le leucemie, per altri tumori (anche solidi) sono ancora in corso sperimentazioni. I primi risultati clinici però sembrano arrivare: il 30 agosto 2017 la FDA (la corrispettiva agenzia del farmaco Americana) ha approvato la prima terapia con CAR-T/CD19, contro alcune forme di ALL pediatriche (leucemie linfoblastiche acute) insensibili alla chemioterapia. Il 25 ottobre dello stesso anno è stata invece approvata una seconda variante CAR-T per alcuni tipi di linfomi refrattari adulti. Insomma, le prospettive e le speranze riposte in questa strategia terapeutica sono parecchie…in fondo siamo appena alle frontiere dell’immunoterapia

 

Roberto Amadio

 

Bibliografia e approfondimenti

Z. Wang, Y. Guo e W. Han; “Current status and perspectives of chimeric antigen receptor modified T cells for cancer treatment”. Protein Cell, 2017; 8(12): 896 – 925. doi:  10.1007/s13238-017-0400-z

Holzinger A., Makalowski J., Abken H. (2015) Chimeric Antigen Receptor (CAR). In: Schwab M. (eds) Encyclopedia of Cancer. Springer, Berlin, Heidelberg.

http://www.repubblica.it/oncologia/terapie/2018/02/01/news/leucemia_per_la_prima_volta_in_italia_bambino_salvato_dalla_terapia_genica-187784419/

Credits foto

http://www.ospedalebambinogesu.it/terapia-genica-cellule-riprogrammate-contro-il-tumore#.WpmcImrOXIU

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Laureato in biologia, specializzando in Genomica Funzionale presso l’università di Trieste. Musicista (strimpellatore), animatore per bambini e ragazzi (ci provo), curioso e appassionato di divulgazione scientifica. Umorismo anomalo (dicono), adoro le escursioni nella natura e i tramonti sul mare.

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Laureato in biologia, specializzando in Genomica Funzionale presso l'università di Trieste. Musicista (strimpellatore), animatore per bambini e ragazzi (ci provo), curioso e appassionato di divulgazione scientifica. Umorismo anomalo (dicono), adoro le escursioni nella natura e i tramonti sul mare.

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