Come può un batterio acquisire la resistenza ad un farmaco?

La scoperta degli antibiotici agli inizi del 1900, ha decisamente rivoluzionato il mondo della medicina, ma l’uso di questi farmaci è stato affiancato in parallelo dalla rapida comparsa di batteri resistenti.
I principali eventi che hanno caratterizzato l’era degli antibiotici sono schematizzati in Fig. 1.

Fig.1: Cause ed effetti sulla salute umana provocati dall’uso degli antibiotici

A partire dagli anni ’30 l’introduzione della terapia antibiotica rivoluziona il mondo della medicina, raggiungendo l’apice negli anni ’50, quando la maggior parte degli antibiotici, che oggi utilizziamo, è stata scoperta. Negli anni successivi si è assistito invece ad una riduzione nella scoperta di nuove molecole (“The Lean Ages”), e ad un progressivo sforzo nella comprensione dei meccanismi farmacologici (dosaggi, somministrazioni) e biochimici (studi sul meccanismo d’azione e sulla possibile modalità di resistenza) che sottendono alla loro efficacia. Negli anni ’90, gli studi sul sequenziamento del genoma hanno aperto nuovi spiragli sulla possibilità di comprendere meglio come i patogeni siano in grado di rispondere ad un antibiotico e quali cambiamenti genetici possano determinare la resistenza. L’utilizzo imponente degli antibiotici ha salvato milioni di vite umane, ma ha anche determinato un significativo problema; con il miglioramento delle tecnologie di produzione, antibiotici dai costi sempre meno elevati, sono stati prodotti e utilizzati spesso indiscriminatamente, contribuendo alla selezione di batteri resistenti e quindi non più responsivi a tali molecole, non solo a livello del singolo individuo, ma in tutta la comunità.

L’emergere di batteri resistenti a più agenti farmacologici è diventato oggi un problema significativo in ogni parte del mondo, sia per infezioni causate da batteri Gram positivi che da Gram negativi. Tutto ciò ha un impatto notevole sia da un punto di vista clinico e umano, sia economico, per il maggior numero di risorse necessarie a combattere infezioni sempre più difficili. Tra i Gram negativi, le infezioni ospedaliere causate da Pseudomonas Aeruginosa e Acinetobacter Baumanii possono essere resistenti a tutti o quasi tutti gli antibiotici e ciò diventa un serio problema, soprattutto in pazienti immunocompromessi. Tra le Enterobacteriaceae, come Enterobacter e Klebsiella, le beta-lattamasi a spettro esteso stanno distruggendo l’ultima generazione di cefalosporine e penicilline. In particolare le metallo-beta-lattamasi che inattivano i carbapenemi, farmaci che sono l’ultima risorsa nelle infezioni gravi da Gram negativi, stanno aumentando in modo esponenziale. La diffusione di organismi resistenti agli antibiotici in tutta la biosfera non è quindi propriamente un processo evolutivo naturale, ma il risultato di anni e anni di incessante pressione selettiva a seguito di un uso inappropriato: una “man-made situation superimoposed on nature”, un moderno esempio di selezione e sopravvivenza Darwiniana.

Ma come può un batterio acquisire la resistenza ad un farmaco?  

Ci sono più di 15 classi di antibiotici, i cui target sono coinvolti nelle funzioni fisiologiche o metaboliche delle cellule batteriche: nessuno di questi ha potuto evitare l’insorgere di resistenze. Nella fig.2 sono riassunti i principali meccanismi di azione  di antibiotici più frequentemente implicati.

Fig 2: Meccanismi di azione di alcuni antibiotici

I geni che codificano una particolare resistenza possono essere trasferiti tra batteri di diversi gruppi tassonomici semplicemente con il passaggio di materiale genetico sottoforma di batteriofagi, plasmidi, trasposoni o DNA libero.

Questi geni sono di solito resistenti ad un solo tipo di antibiotici, sebbene più geni, ognuno codificante un singolo tratto di resistenza, possano accumularsi nello stesso organismo. E cosi come esistono varie categorie di antibiotici, ognuna con un meccanismo d’azione
diversa, così, svariati, sono i tipi di resistenza. Alcuni sono diretti verso la molecola del farmaco: enzimi come le beta-lattamasi
distruggono le penicilline e le cefalosporine, altri enzimi inattivano il cloramfenicolo, gli aminoglicosidi, la streptomicina e la gentamicina. Altri sono diretti verso le modalità di trasporto del farmaco, come accade per la resistenza alle tetracicline, al cloramfenicolo e ai fluorochinoloni. Un terzo tipo di meccanismo altera il target intracellulare del farmaco, come i ribosomi o le proteine coinvolte nella replicazione del DNA o nella sintesi della parete batterica, rendendo il farmaco incapace di inibire una funzione vitale per il batterio.

L’uso prolungato (più di 10 giorni) di un singolo antibiotico, può selezionare batteri che sono resistenti, non solo a quello stesso antibiotico, ma anche a molti altri, come è accaduto con l’uso prolungato delle tetracicline (fig.3) nelle infezioni del tratto urinario. Sotto la continua pressione antimicrobica, la flora batterica intestinale e cutanea sensibile, diventa colonizzata da altri organismi resistenti non solo al farmaco somministrato, ma anche ad altri.

Fig.3 Struttura delle tetracicline

Alcuni studi hanno dimostrato una diminuzione della frequenza di resistenza quando lo specifico antibiotico viene rimosso. In Finlandia la campagna governativa di riduzione dell’uso dei macrolidi, in seguito alla comparsa della resistenza allo S. pyogenes, ha portato in soli due anni ad una riduzione della resistenza dal 20% a poco meno del 10%. La resistenza quindi persiste anche se a bassi livelli, ma la reintroduzione del farmaco è comunque in grado di riselezionare i ceppi resistenti, anche dopo mesi o persino anni di mancato utilizzo.
Il ripristino di una flora suscettibile sembra rappresentare un notevole contributo alla diminuzione delle resistenze. Dopo una terapia, i ceppi resistenti selezionati dovranno essere “diluiti” dalla flora batterica normalmente presente e sensibile al farmaco che, agendo come competitore naturale, provvederà a sopprimere la loro crescita. Ma se tutta la popolazione viene trattata con la stessa classe di farmaci, i ceppi sensibili non potranno più ricolonizzare la flora dell’organismo, e i ceppi resistenti potranno acquisire un notevole
vantaggio da un punto di vista ecologico.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha promosso negli ultimi anni una campagna per la sorveglianza continua delle antibiotico-resistenze in tutti i Paesi del mondo, auspicando uno sforzo di coordinazione e di condivisione di dati e strategie per limitarne il più
possibile le conseguenze. Ciò implica un sistema di sorveglianza integrata che includa non solo l’aspetto clinico, ma anche un controllo nel settore agro-alimentare.

Luana Bignozzi

Fonti:

  • https://etd.adm.unipi.it/theses/available/etd-05062015-212444/unrestricted/TesiKPC.pdf

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