Tunicamicina: un nuovo alleato nella lotta alla tubercolosi

Un team di ricerca dell'Università di Oxford ha recentemente modificato la tunicamicina, molecola ad attività antibiotica già nota in letteratura e prodotta da Streptomyces lysosuperificus, ottenendo cosi' un nuovo principio attivo che, nei test in vitro ed in vivo su animali, si è dimostrato un promettente candidato nel trattamento della tubercolosi, causa annuale nel mondo di oltre 1,3 milioni di morti e tristemente connotata da una crescente diffusione di ceppi del patogeno responsabile (Mycobacterium tubercolosis) sempre più farmaco resistenti.

La Tunicamicina è un metabolita prodotto da diverse specie del genere Streptomyces; nota in letteratura scientifica, è dotata di attività antibiotica in quanto capace d’inibire la biosintesi della parete batterica in alcuni microrganismi gram positivi.

Nonostante ciò, questa molecola non è adatta all’uso clinico nell’uomo perchè inibisce l’enzima DPAGT1, che è coinvolto nella biosintesi di numerose ed importanti proteine fisiologiche (ed in particolare nei processi di glicosilazione delle stesse). Finora, l’uso della Tunicamicina era perciò confinato nei laboratori di ricerca e sembrava non avere purtroppo alcuna ricaduta applicativa terapeutica.

Un team dell’Università di Oxford ha però recentemente pubblicato uno studio sulla prestigiosa rivista ”Cell” che potrebbe finalmente aprire le porte delle accademie alla Tunicamicina, per farla sbarcare, entro qualche anno, negli ospedali di tutto il mondo investita di un’importante missione: combattere la tubercolosi.

La tubercolosi, com’è noto, è una malattia infettiva causata dal batterio Mycobacterium tubercolosis (detto anche: ”Bacillo di Koch”). Esso può colpire vari organi, ma ha un tropismo preferenziale per i polmoni; causa ogni anno circa 1,3 milioni di morti ed è clinicamente difficile da trattare (Fig.1)

Fig.1: Esempio di come appaiono i polmoni di un malato di tubercolosi ad un esame radiografico; conosciuta anche col nome di “Poriformalicosi” o con la sigla TBC, questa patologia si trasmette principalmente per via aerea tramite goccioline di saliva emesse dalla tosse. Oltre che attraverso esame radiografico, la diagnosi di tubercolosi è spesso effettuata anche analizzando campioni di espettorato del presunto infetto al microscopio ottico, previo trattamento con una colorazione specifica per Mycobacterium tubercolosis.

Inoltre, sono purtroppo recentemente aumentati i casi di tubercolosi causati da ceppi antibiotico resistenti (per approfondire: https://www.microbiologiaitalia.it/2018/01/19/raccolta-delle-mutazioni-genetiche-alla-base-della-tbc-farmaco-resistente/). Di conseguenza, la possibilità di disporre di un nuovo principio attivo efficacemente utilizzabile nella pratica clinica rappresenta un’importante speranza per i malati di tutto il mondo.

Per applicare la Tunicamicina all’uso clinico, il team dell’Università di Oxford ha studiato la struttura dell’enzima umano DPAGT1 e del suo substrato, cercando di capire come sintetizzare dei derivati della Tunicamicina che non interferissero con la normale funzione fisiologica dell’enzima.

Attraverso un lungo lavoro di Drug Design in cui la struttura di tutte le molecole interessate è stata dapprima modellizzata ed analizzata al computer tramite sofisticati software appositi, i ricercatori inglesi sono arrivati a sintetizzare in laboratorio due molecole derivate dalla Tunicamicina che hanno chiamato “TUN-8,8” e “TUN-9,9”.

Questi due potenziali principi attivi non hanno l’effetto tossico della Tunicamicina, essendo incapaci di legare ed inibire DPAGT1 e si sono dimostrati efficaci contro Mycobacterium tubercolosis in numerosi test in vitro (su colture cellulari) ed in vivo (su modelli murini).

L’analisi della struttura molecolare di DPAGT1 ha infatti rivelato che l’enzima umano si lega al suo substrato tramite una tasca molto stretta, in cui può entrare solo una delle catene lipidiche della Tunicamicina; di contro, il bersaglio batterico è dotato di due cavità.

Grazie a questa scoperta, il team di Oxford ha così potuto dapprima progettare in silico, quindi sintetizzare in laboratorio, i due derivati in questione della Tunicamicina, che sono dotati rispettivamente di catene lipidiche costituite da 8 (TUN-8,8) oppure 9 (TUN- 9,9) atomi di carbonio: una differenza all’apparenza trascurabile rispetto alla struttura originale della Tunicamicina, ma che a livello fine molecolare è sufficiente a fornire selettività per il target batterico ed impedire il legame all’enzima umano (Fig.2).

Fig.2: Struttura molecolare della Tunicamicina; in alto a sinistra è presente la catena laterale di atomi di carbonio a lunghezza variabile da 8 a 11, che i ricercatori di Oxford sono andati a modificare per ottenere i due derivati.

Ora i due derivati sintetici così ottenuti dovranno affrontare la fase di sperimentazione clinica per testarne l’effettiva efficacia ed assenza di tossicità sugli esseri umani, ma il team di Oxford è fiducioso. La strada per ottenere un nuovo farmaco richiederà ancora molto lavoro, ma il risultato finora ottenuto è sicuramente promettente da più punti di vista.

Oltre infatti a rappresentare un nuovo potenziale traguardo nella difficile lotta alla tubercolosi, la scoperta di TUN-8,8 e TUN-9,9 è anche un successo delle nuove tecnologie a disposizione della ricerca medica e farmaceutica, in cui gli strumenti della Bioinformatica si stanno rivelando sempre più un valido ed insostituibile alleato per la progettazione di nuovi farmaci e molecole attive.

Sitografia di riferimento

https://www.farmaceuticayounger.science/blog/2018/11/tunicamicina-un-potenziale-antibiotico-modificato-per-il-trattamento-della-tubercolosi/

L’articolo originale dello studio condotto dai ricercatori dell’Università di Oxford è consultabile presso questo link:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31393-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS009286741831393X%3Fshowall%3Dtrue

Per approfondire su Mycobacterium tubercolosis:

Per approfondire sulle metodologie di “Drug Design” utilizzate per sviluppare questo (ed altri) farmaci:

Crediti alle immagini

Per l’immagine in evidenza:

http://vinilofm.com.ar/internacionales/tuberculosis-la-enfermedad-infecciosa-mas-letal-del-mundo/

Per l’immagine della radiografia dei polmoni tubercolotici (Fig.1):

https://www.ilmessaggero.it/salute/medicina/tubercolosi_2_milioni_i_ragazzi_colpiti_ogni_anno_in_italia_680_giovani-3565238.html

Per la struttura delle Tunicamicina (Fig.2):

https://www.medchemexpress.com/Tunicamycin.html

Informazioni su Simone Rinaldi 24 Articoli
Laureando in Biotecnologie Farmaceutiche presso l'Università degli studi di Milano; appassionato di Microbiologia, Farmacologia e Biologia in generale. Amo la musica (specie l'Epic Metal ma spazio volentieri anche in altri generi), sono un accanito lettore di romanzi Fantasy, un discreto cuoco (a quanto dicono..!) e mi piace fare lunghi giri in bicicletta per le campagne del mio paese.

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