I TLRs: i recettori di membrana dell’immunità innata

Continuiamo il nostro viaggio nell’affascinante mondo dell’immunologia. Dopo aver descritto le caratteristiche generali del legame tra determinate molecole presenti sulla superficie cellulare dei batteri patogeni – e non – ed i recettori della cellula eucariotica, che dà inizio alla risposta immunitaria innata, spieghiamo, di seguito, la struttura dei recettori eucariotici di membrana TLRs, protagonisti del legame che determina l’innesco della risposta immunitaria nell’uomo.

Tra la fine degli anni ’80 e gli inizi degli anni ’90 dello scorso secolo, fu identificata una proteina recettoriale, denominata Toll, codificata da un gene che controlla il corretto sviluppo dorso – ventrale nell’embrione del moscerino della frutta Drosophila. Successivamente, fu scoperto che, nell’insetto adulto, la trasmissione del segnale derivante dal recettore Toll induce anche numerosi meccanismi di difesa immunitaria.

In tutti gli animali, mammiferi compresi, sono stati identificati e studiati recettori omologhi ai recettori Toll di Drosophila, denominati Toll – like
receptors (recettori Toll – simili), TLRs.

Essi sono sono glicoproteine integrali di membrana. La regione extracellulare è formata da una regione a semicerchio costituita da 18/25 moduli di ripetizioni ricche degli aminoacidi leucina (leu, L) e glicina (gly, G), responsabili del legame con i PAMPs (pathogen associated molecular patterns).
La regione dei recettori TLRs che si affaccia sul lato citoplasmatico della membrana della cellula eucariotica comprende il dominio TIR (Toll IL1 receptors), che interagisce con altri domini TIR contenuti in adattatori quali MyD88, SARM, MAL/TIRAP, TRIF/TICAM1 e TRAM/TICAM2, che consentono il trasferimento del segnale ricevuto dall’interazione dei recettori TLR con le molecole batteriche.

Nell’uomo, sono stati identificati 10 geni tlr.
Le glicoproteine TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR6 sono presenti sulla superficie delle cellule eucariotiche; i recettori TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9 sono invece presenti sulla membrana degli endosomi e del reticolo endoplasmatico e riconoscono i patogeni entrati nella cellula mediante i meccanismi di endocitosi mediata dai recettori, fagocitosi e macropinicitosi.
Le proteine TLR1, TLR2 e TLR6 sono espresse dai macrofagi, cellule dendritiche, eosinofili, basofili e mastociti; il loro legame con ligandi quali acidi lipoteicoico, lipoproteine diaciliche e triaciliche induce la formazione di eterodimeri TLR1:TLR2 e TLR2:TLR6. Il recettore TLR5, espresso dai macrofagi, cellule dendritiche e cellule epiteliali intestinali, riconosce la flagellina.

Le proteine TLR, situate sulle membrane degli endosomi, possono riconoscere le molecole di acidi nucleici derivanti dai virus: il recettore TLR3, espresso da macrofagi, cellule intestinali epiteliali, cellule dendritiche e cellule natural killer, riconoscono e legano le molecole di RNA a doppio filamento (dsRNA) internalizzate sia mediante endocitosi diretta dei rotavirus sia mediante fagocitosi di cellule morenti nelle quali il virus è replicato. In aggiunta, le proteine TLR7 e TLR9, espresse da cellule dendritiche, eosinofili, linfociti B e cellule natural killer, possono riconoscere molecole di RNA virale a singolo filamento (ssRNA). È bene ricordare che le molecole di ssRNA possono essere componenti proprie (o anche self) della cellula eucariotica: in tale caso, sono confinate nel nucleo ed in determinate regioni citoplasmatiche. Per contro, quando le particelle virali sono endocitate da cellule quali i macrofagi oppure le cellule dendritiche, vengono private del rivestimento, premettendo l’esposizione del proprio genoma ai recettori di tipo TLR7.
I meccanismi di risposta immunitaria innata sono altamente conservati tra le diverse specie animali e anche nelle piante.

Maria Chiara Langella

Fonti:

  • Activation of the kinase Pelle by Tube in the dorsoventral signal transduction pathway of Drosophila embryo. Grosshans J., Bergmann A., Haffter P., Nusslein Volhard C. 1994. Nature 372, 563 – 566.
  • The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Lemaitre B., Nicolas E., Michaut L., Reichhart J. M., Hoffmann J. A. 1996. Cell, 86, 973 – 983.
  • La risposta innata utilizza molecole di riconoscimento e vie di segnalazione conservate. Il gene X. Lewis B., Krebs J. E., Goldstein E. S., Kilpatrick S. T. 2016. Zanichelli. 422 – 423.
  • Biologia dei microrganismi. Dehò G., Galli E. 2016. Casa editrice Ambrosiana. 619 – 620.

Immagine in evidenza da http://www.biochemj.org/content/422/1/1.figures-only


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