Vaira, dall’Helicobacter pylori ai nuovi studi sui probiotici

“Nulla, ovviamente, faceva presagire che mi sarei occupato di uno “stupido” e quanto mai improbabile batterio che si sarebbe rivelato essere il responsabile dell’ulcera. La sola idea che questa potesse essere una malattia infettiva appariva, a me come agli altri, una colossale sciocchezza.”

(Berardino Vaira, intervistato da Carlo Gargiulo in Helicobacter pylori…Benedetto il giorno che t’ho incontrato, Aliberti editore, 2010)

The crazy Italian doctor

Londra, 1986, The Middlesex Hospital. Vaira si trovava in quell’ospedale per imparare l’ERCP (colangiopancreatografia endoscopica retrograda), una procedura che permette di esplorare le vie biliari con una sonda che entra dalla bocca, di lì all’esofago, arriva in cieco fino allo stomaco (lì bisogna verificare di essere nell’antro gastrico), proseguendo al duodeno per poi attraversare la papilla di Vater, entrando così nelle vie biliari. Ben presto però si ritrovò a studiare il comportamento dell’Helicobacter pylori, cosa che gli valse l’epiteto di “the crazy Italian doctor”. L’anno successivo ebbe i primi contatti con Robin Warren e Barry Marshall, che avevano scoperto questo batterio a Perth, una cittadina australiana nota ai surfisti per le onde.

La scoperta dell’Helicobacter pylori

Warren è un anatomopatologo e già nel 1979 aveva notato su una biopsia gastrica numerosi bacilli piccoli e curvi, distesi sotto il muco protettivo dello stomaco. Questi batteri erano già stati disegnati da Giulio Bizzozero, che nel 1890 li aveva visti nello stomaco dei cani. La genialità di Robin Warren sta nell’avere intuito un nesso tra l’infezione e lo sviluppo dell’ulcera gastrica.

Tuttavia nessuno voleva affidarsi a lui per conseguire l’abilitazione all’esercizio della professione medica, il cosiddetto MD (Medical Doctor). Fu per caso che Warren decise di fare da tutor a Marshall, che il lunedì di Pasqua si dimenticò le biopsie (frammenti di stomaco) nelle colture oltre il tempo previsto (tre giorni), colto dall’irresistibile richiamo delle onde. Egli assistette alla crescita di muffe maleodoranti su queste colture, ma volle portare comunque il materiale a Warren, il quale intuì l’esistenza di un batterio in mezzo a quelle muffe, l’Helicobacter pylori, che è l’unico al mondo che necessita di cinque giorni per crescere e moltiplicarsi a parte il bacillo della tubercolosi. Marshall ebbe fiducia nel suo maestro e pure un certo grado di eroismo: per provare il nesso causale si sottopose a una gastroscopia preventiva, che risultò perfettamente normale, ovvero senza nessuna traccia di Helicobacter pylori, di gastrite o di ulcera, dopodiché ingerì una soluzione di Helicobacter pylori “come uno shot di tequila”.

Alla comparsa dei primi sintomi (bruciore, eruttazione, borborigmi) si sottopose a una seconda gastroscopia. Una precisazione: la gastroscopia è un esame macroscopico, è lo studio al microscopio dei campioni biopsiati che permette di definire lo stato del tessuto e la presenza del batterio. Pertanto l’esame dimostrò la presenza di Helicobacter pylori. Al povero Marshall venne somministrata una cura a base di amoxicillina, che fece scomparire i sintomi, ma con la terza ed ultima gastroscopia fu dimostrata l’assenza non solo del batterio, ma anche della gastrite. A questo punto era stato trovato il responsabile. Barry Marshall fece un grande lavoro di promozione della scoperta, che inizialmente fu accolta con grande freddezza dall’ambiente scientifico, anche perché distruggeva due convinzioni molto solide: la sterilità dello stomaco e la genesi dell’ulcera, attribuita a cibi irritanti, ma soprattutto allo stress. Fu però Warren a convincere definitivamente i membri del Karolinska Institutet a conferire a lui e Marshall il premio Nobel per la medicina nel 2005.

Diagnosi e terapia

Helicobacter pylori è un Gram negativo, tendenzialmente microaerofilo, il cui habitat naturale è costituito dalla mucosa gastrica umana. È mobile per la presenza di 5-6 flagelli unipolari e danneggia l’epitelio per mezzo della citotossina vacuolante (VacA). Le cellule epiteliali sono indotte a produrre IL8, fattore chemiotattico in grado di convogliare localmente neutrofili, monociti e linfociti T, che infiltrano la mucosa, innescandovi quindi un processo infiammatorio. Questi fenomeni lesivi della mucosa portano ad un’aumentata produzione di acido, che può indurre la metaplasia delle cellule della mucosa duodenale, che si trasformano in cellule gastriche, estendendo l’infezione (e le lesioni) alla parte prossimale del duodeno. La cronicizzazione dell’infezione e l’incapacità dell’organismo di eliminare l’infezione portano alla perdita di porzioni di mucosa, che non riesce ad essere riparata, creando una lesione ulcerosa. Il batterio riesce a sopravvivere nell’ambiente gastrico acido, ponendosi al di sotto dello strato di muco e grazie all’ureasi, che scinde l’urea in ammoniaca e anidride carbonica, alzando il ph gastrico. Il test sfrutta proprio questo meccanismo, andando a ricercare la CO2 marcata emessa col respiro. Vi è anche un test sulle feci, molto simile a quello del sangue occulto. Sono metodiche veloci e assolutamente non invasive. Questo è un esempio di ricerca che diviene innovazione clinica, nuova metodologia e terapia (oltretutto made in Unibo).

La terapia sequenziale prevede un ciclo di antibiotici (amoxicillina, claritromicina, tinidazolo) della durata di 10 giorni, assieme a un inibitore di pompa protonica. L’amoxicillina distrugge le pompe di efflusso della cellula batterica, mentre la claritromicina si lega ai ribosomi, impedendo la sintesi proteica. È un vero attacco congiunto. Dall’inizio della terapia e per 60 giorni bisogna anche assumere dei probiotici. Nel 1994 l’Agenzia Europea per la Ricerca sul Cancro ha classificato l’Helicobacter pylori come cancerogeno di classe prima, come il fumo o l’asbesto. Questo batterio espone all’insorgenza del cancro allo stomaco e del linfoma MALT (il MALT è il tessuto linfoide associato alle mucose). Eradicare il batterio significa non solo eliminare la gastrite, o eventualmente l’ulcera, ma prevenire l’insorgenza del cancro. 4,4 miliardi di persone hanno l’Helicobacter pylori, è l’infezione più diffusa al mondo dopo la carie. Il patogeno nei paesi sviluppati viene trasmesso nei primi mesi di vita del neonato grazie al contatto simbiotico con la madre. La prima via di trasmissione più probabile ed è stata confermata da un esperimento curioso fatto dal professor Vaira, che ha eseguito gastroscopie a dei delfini con l’ulcera: essi erano affetti da Helicobacter pylori. I delfini erano stati contagiati dagli istruttori che li nutrivano.

L’intervista

Berardino Vaira è professore ordinario di Medicina Interna ed è membro dei comitati editoriali di diverse riviste internazionali tra cui The American Journal of Gastroenterology e l’edizione italiana di The Lancet. È stato anche reviewer di Lancet, Gut, Gastroenterology e American Journal of Gastroenterology. È cotitolare di due brevetti internazionali: test all’ureasi e un metodo per determinare la sensibilità agli antibiotici dell’Helicobacter pylori. Mi sono recata nel suo studio per intervistarlo, confusa in mezzo ai pazienti. Mi ha colpita subito la sua disponibilità: mi ha accolta con un sorriso smagliante e mi ha regalato il suo libro. Lo studio è piccolo, pieno di libri e poster di workshop, articoli di giornali; tra le altre cose spicca una lettera di Barry Marshall. Qui accoglie i pazienti a cui spiega diagnosi e terapie. Il professore è stato poi chiamato al telefono e sono finita per intervistarlo vicino alla sala endoscopie, cercando di non rubare troppo tempo ai suoi tantissimi pazienti.

G: Quando ha sentito parlare per la prima volta dell’Helicobacter pylori?

V: Nel 1986 a Londra.

G: Com’era la Londra di quegli anni?

V: Meravigliosa, all’avanguardia di 40 anni rispetto a noi.

G: Quando si è reso conto dell’importanza di questa scoperta scientifica?

V: Nel 1989, dopo 3 anni.

G: Quando ha incontrato per la prima volta Robin Warren e Barry Marshall?

V: In realtà ho incontrato Barry Marshall a Bordeaux in Francia al primo congresso sull’Helicobacter. Warren non si muoveva da Perth.

G: Come ha convinto Robin Warren a presentare lui la sua scoperta al Karolinska Institutet al posto di Barry Marshall?

V: Ho convinto Robin ad andare assieme a Barry, perché Robin aveva e ha un backgroud culturale 1000 volte maggiore di Barry, il che ci sta, perché era il suo professore, non erano allo stesso livello.

G: Lei detiene il brevetto dell’urea breath test. Perché è così importante e così utile?

V: Ti permette di fare diagnosi in un minuto e ti permette di fare terapia immediatamente senza aspettare l’istologia.

G: Chi dovrebbe sottoporsi a questo test?

V: Tutti.

G: Lei a lezione ha detto spesso che la sua è stata l’epoca dei farmaci, mentre la prossima sarà l’epoca dei probiotici. Perché?

V: Questa è l’evoluzione della scienza, guai se non ci fosse evoluzione, saremmo ancora a Fleming con la penicillina. Abbiamo scoperto l’importanza del microbiota dopo 50 anni, che è stato sottovalutato da tutti, da me per primo.

G: Quale consiglio si sente di dare a noi studenti?

V: Fare ricerca, fare un periodo all’estero almeno di 6 mesi, è una conditio sine qua non per fare il dottore.

G: Qualche mese fa ho avuto la possibilità di vederla eseguire le gastroscopie e le colonscopie in reparto ed è stata un’esperienza meravigliosa. In un’epoca di marcatori e imaging di ogni genere, perché l’endoscopia è ancora fondamentale?

V: Ci permette di fare una diagnosi su tessuto e lo stomaco ha risentito in maniera positiva dell’endoscopia, essendo un organo cavo.

G: Negli ultimi anni la medicina è cambiata tantissimo, basti pensare all’avvento dell’ecografia. Mi ricordo che lei lo ha definito “l’esame più bello del mondo”. Qual è il suo rapporto con il prof. Bolondi?

V: Meraviglioso, grandissimo maestro. Ribadisco, in scienza e coscienza, che anche lui avrebbe potuto prendere un premio Nobel.

G: Cosa le piace di più di questo Ateneo e del Policlinico S. Orsola?

V: L’Alma Mater è l’ateneo più antico del mondo, sono onorato di lavorare all’Unibo. Al S.Orsola c’è un crocicchio di menti illuminate che hanno contribuito in tutti i campi medici e scientifici al progresso della medicina e al benessere dei pazienti, speriamo che duri!

G: La medicina è da sempre sospesa tra scienza e arte. Ritiene che l’abilità clinica si stia un po’ perdendo nella medicina moderna?

V: Assolutamente no. La medicina è fatta innanzitutto di ascolto del paziente. L’anamnesi che hanno insegnato a me 40 anni fa resta l’arma più appropriata per fare una diagnosi e dare una cura alla gente che soffre.

G: Qual è il suo più grande sogno?

V: Il Nobel. Mi è sfuggito per un pelo e continuo a coltivare questo sogno segreto.

Probiotici, non più antibiotici

Il professor Vaira e il suo team hanno tenuto degli esperimenti, ospitati gentilmente dalla professoressa Tiziana Lazzarotto nel suo reparto. Loro sono riusciti a creare dei probiotici resistenti agli antibiotici, creature nuove che hanno già brevettato e depositato all’Istituto zooprofilattico. Prima di Natale questi probiotici chemoresistenti dovrebbero essere disponibili sul mercato. Già si è visto che per il meteorismo i probiotici funzionano benissimo, come c’è una miscela perfetta per il Crohn. Nell’intestino e in molti altri distretti dell’organismo è presente una ricca flora batterica, perfino nello stomaco, che era sempre stato ritenuto sterile. La disbiosi intestinale è causa di malattie ed è dovuta principalmente agli antibiotici. Basta un po’ di amoxicillina per distruggere questo meraviglioso corredo batterico che ci portiamo dentro e che cambia anche con l’età. Oltre a studiare meglio questi batteri l’idea è quella di sostituire gradualmente i farmaci con miscele di probiotici, che hanno anche meno effetti collaterali. Potremo avere probiotici per curare il diabete, l’ipertensione e mille altre patologie. Questi non saranno più dei coadiuvanti, ma diverranno il fulcro della terapia. Abbiamo aperto la strada alla sostituzione dei farmaci con dei ceppi mutati costruiti sulla patologia. Questo è il futuro della medicina “per i prossimi 50 anni”, come ama dire Vaira.

Fonti

• Janice Carr https://phil.cdc.gov/
• https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(06)69925-X.pdf
• http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-99572016000300002
• https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-4-431-55705-0_1
• https://jcp.bmj.com/content/63/7/648.short
• Berardino Vaira e Carlo Gargiulo, Helicobacter pylori…Benedetto il giorno che t’ho incontrato, Aliberti editore, 2010
• Michele La Placa, Principi di Microbiologia Medica, EdiSES, 2010
• Appunti dalla lectio magistralis del professor Vaira “Probiotici, non antibiotici: il futuro della medicina nei prossimi 50 anni”, che si è tenuta il 24 aprile presso la Società Medico Chirurgica di Bologna.