Antibiotico resistenza e plasmidi

Attualmente, gli antibiotici rappresentano la migliore arma contro le infezioni batteriche. Tuttavia l’uso massivo di tali farmaci crea una pressione selettiva che porta allo sviluppo di batteri resistenti. I batteri resistenti/multiresistenti agli antibiotici rappresentano un serio e reale problema nel mondo ospedaliero e non solo.

I batteri posso acquisire resistenza agli antibiotici in due modi: mutazioni cromosomiche e/o acquisizione di elementi genetici mobili, come i plasmidi, tramite trasferimento orizzontale.

Cos’è un plasmide?

I plasmidi sono piccole molecole di DNA circolare extracromosomiale in grado di replicarsi in maniera autonoma e indipendente rispetto al cromosoma batterico. Essi trasportano geni non essenziali per la sopravvivenza della cellula, ma lo posso diventare in determinate circostanze, come in presenza di antibiotici.

Esistono appunto i cosiddetti “plasmidi R” o “fattori R” che presentano uno o più geni di resistenza agli antibiotici. I geni si trovano in elementi trasponibili e possono essere trasferiti da cellula a cellula tramite coniugazione batterica oppure tra un plasmide ad un altro, o addirittura integrarsi all’interno del DNA cromosomico (episoma). Questi elementi mobili possono essere scambiati anche tra batteri di generi o famiglie diverse. Di fatto, tali fattori contengono zone di origine di replicazione (ori), geni di resistenza (elementi R) e regioni adibite alla coniugazione (transfer factor).

Rappresentazione plasmide — *Figura 1: Rappresentazione cellula batterica (es: Escherichia coli) e composizione genica del plasmide [Fonte: NIH]*

La fitness dei plasmidi

La presenza/assenza di plasmidi è dovuta da un rapporto costo/beneficio (definito “fitness”) della sua sopravvivenza all’interno della cellula batterica.

Visto che tali elementi mobili si possono replicare autonomamente, si può trovare un numero variabile di copie dello stesso plasmide in base ai benefici che esso porta e alle condizioni ambientali in cui il batterio di cui è ospite si trova.

I plasmidi possono essere considerati parassiti genomici in quanto possono persistere nonostante i costi che impongono ai loro ospiti batterici. In caso di plasmidi parassiti, che non portano tratti benefici, il tasso di trasferimento orizzontale deve superare il costo che essi impongono al loro ospite. Il costo di trasmissione orizzontale di un plasmide può inficiare nella trasmissione verticale di altri fattori, come quelli di virulenza ad esempio. Quindi il batterio si trova ad effettuare una scelta in base ai costi e ai benefici della replicazione plasmidica.

Queste dinamiche sono modulate dalle condizioni ambientali, come la presenza degli antibiotici, che porta al mantenimento di tutti quei meccanismi di resistenza mediati dai plasmidi tramite un fenomeno di “co-selezione” di geni di resistenza che potranno essere trasferiti ad altri batteri.

plasmide portatore di antibiotico resistenza — *Figura 2: Esempio di plasmide che conferisce l’antibiotico resistenza. [Fonte:* https://www.dental-nursing.co.uk/]

Plasmidi resistenti e microbiota intestinale

Una delle più importanti nicchie in cui avviene la disseminazione di geni di resistenza portati dai plasmidi è il microbiota intestinale. In tale ambiente i geni di resistenza possono venire scambiati tra le stesse specie residenti oppure trasferiti orizzontalmente tra specie diverse. Specialmente a livello ospedaliero, tale condizione è di notevole rilevanza.

Esempi di plasmidi portatori di geni di resistenza agli antibiotici

Un esempio sono gli enterobatteri tipicamente resistenti ai carbapenemi che possono diffondere plasmidi resistenti da paziente a paziente oppure trasferirli ad altri batteri residenti nel microbioma intestinale dell’ospite.

È stato appunto osservato che in individui che presentano batteri con plasmidi resistenti ai carbapenemi vi è inoltre una co-colonizzazione del microbiota intestinale con più di una specie batterica che trasportava il plasmide. Ciò suggerisce che i plasmidi resistenti vengono trasferiti tra batteri all’interno dello stesso soggetto.

Un altro esempio è il gene di resistenza alla colistina (mcr-1) localizzato su un plasmide. La colistina (antibiotico di vecchia generazione) è tornata recentemente in uso per il trattamento di infezioni dell’uomo da germi Gram-negativi multi-resistenti, in particolare per infezioni sostenute da ceppi resistenti ai carbapenemi. La scoperta che questo nuovo gene mcr-1 è collocato su un plasmide lo rende potenzialmente trasferibile da batterio a batterio, anche tra specie diverse, e quindi potenzialmente più diffusibile, rispetto alla resistenza alla colistina derivante da mutazioni cromosomiche.

Di fatto, batteri Gram-negativi multi-resistenti, compresi i ceppi di Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi che acquisiscono il gene mcr-1, rimangono suscettibili solo a pochi agenti antimicrobici, il che significa che le infezioni causate da questi ceppi sono molto difficili da trattare e provocano un eccesso di mortalità.