Il primo vaccino a mRNA contro la malattia di Lyme

I vaccini a base di RNA messaggero (vaccini a mRNA) sono stati i grandi protagonisti della corsa alle armi contro il virus SARS-CoV-2. La tecnologia dei vaccini a RNA, però, non è nata con Covid-19. La sua storia ha radici profonde e parte da studi che sono iniziati vent’anni prima della pandemia con un altro importante obiettivo, la lotta contro il cancro. Il coronavirus è stato un banco di prova fondamentale per questa tecnologia, che potrebbe trovare largo impiego nella ricerca contro i tumori, ma anche contro altre malattie infettive.

I ricercatori del National Institute of Health (NIH) negli Stati Uniti hanno testato in laboratorio il primo vaccino a mRNA contro la malattia di Lyme, un’infezione batterica trasmessa dalla puntura di zecche del genere Ixodes. Il vaccino, però, non ha come bersaglio il batterio che causa la malattia (Borrelia burgdoferi), ma le proteine presenti nella saliva della zecca. Negli animali vaccinati, l’infiammazione che si genera nel sito della puntura impedisce alla zecca di nutrirsi e di trasmettere il batterio. Questa strategia, secondo i ricercatori, potrebbe essere estesa anche ad altre malattie trasmesse dalle zecche o altri vettori.

La malattia di Lyme

Le malattie trasmesse da zecche stanno avendo una grande diffusione in Nord America e in Europa. Ogni anno, negli Stati Uniti, si registrano circa 40.000 casi. La malattia di Lyme è la più comune in Europa, con un’incidenza media di 22 casi ogni 100.000 abitanti all’anno, in particolare in Croazia, Bulgaria, Ungheria e Finlandia. Il numero di contagi è cresciuto in maniera costante: nei due decenni dal 1990 al 2010 sono stati riportati oltre 360.000 casi.

È causata dal batterio Borrelia burgdoferi, che viene trasmesso all’essere umano dal morso di una zecca infetta appartenente al genere Ixodes – le più comuni sono Ixodes ricinus in Europa e Ixodes scapularis in Nord America. Le zecche si infettano durante un pasto di sangue su un animale portatore del batterio, in genere piccoli mammiferi come i roditori o alcune specie di uccelli. Nelle aree a rischio, il 5-40% delle zecche è infetto.

I sintomi iniziali includono rash cutaneo, febbre, mal di testa e stanchezza. Ma se non curata in tempo, l’infezione può estendersi anche a muscoli, articolazioni, sistema nervoso e cuore. L’infezione è curabile con gli antibiotici: cefalosporine, amoxicilline, macrolidi. Il trattamento antibiotico funziona contro la malattia nella fase precoce e permette di evitare le complicazioni a carico degli organi. I primi sintomi, però, sono aspecifici e la diagnosi a volte arriva in ritardo: in questo caso, la terapia con gli antibiotici è solo parzialmente efficace. Le complicazioni, infatti, possono causare danni permanenti ai tessuti.

Vaccini, a che punto siamo?

Le malattie da zecche però si possono prevenire, in primo luogo adottando comportamenti corretti, come indossare abiti protettivi, usare dei repellenti e rimuovere le zecche prima che avvenga l’infezione. Ma sarebbe importante anche avere un vaccino che protegga dall’infezione o almeno dalle sue complicazioni. Ad oggi esistono vaccini approvati contro la malattia di Lyme per i cani, ma non per l’essere umano. L’unico attualmente in fase 2 della sperimentazione clinica è un vaccino prodotto da Valneva e Pfizer, che ha come bersaglio una proteina espressa sulla superficie del patogeno Borrelia burgdoferi.

Anche i vaccini contro Sars-CoV-2 funzionano in maniera simile, sono cioè diretti contro la proteina spike espressa sulla superficie del virus. Borrelia però ha una particolarità, che rende particolarmente difficile disegnare dei vaccini efficaci. Questo batterio modifica continuamente l’espressione delle sue proteine di superficie nelle diverse fasi dell’infezione.

Quando è ancora nell’intestino della zecca, Borrelia esprime la proteina OspA, che è il bersaglio principale dei vaccini veterinari attualmente in commercio negli Stati Uniti. La zecca, nutrendosi del sangue di un esemplare vaccinato, ingerisce anche gli anticorpi contro OspA, che neutralizzano il batterio quando è ancora nel suo intestino. Dopo che la zecca ha iniziato a nutrirsi, però, Borrelia si sposta nelle ghiandole salivari ed esprime una nuova proteina chiamata OspC. Questa variante è diventata il bersaglio di una seconda generazione di vaccini, che forniscono una barriera all’infezione quando il batterio è già entrato nell’ospite mammifero. Nelle fasi tardive dell’infezione, Borrelia esprime proteine ancora diverse, tra cui OspF.

I vaccini a mRNA

Il vaccino progettato dai ricercatori dell’NIH funziona con un meccanismo diverso. Prima di tutto, però vediamo come è fatto.

Si tratta di un vaccino a RNA messaggero, il primo nel suo genere contro la malattia di Lyme. Avrete sicuramente sentito parlare di questa tecnologia perché è alla base dei vaccini Pfizer/Biontech e Moderna contro Covid-19. Sono stati i primi ad arrivare sul mercato e hanno dimostrato da subito una efficacia superiore al 90% nel prevenire i contagi e soprattutto le forme gravi.

Questi vaccini funzionano in modo diverso da quelli tradizionali: non contengono virus o batteri vivi, attenuati o frammenti di proteine virali. Sfruttano invece molecole di acido ribonucleico messaggero (mRNA) per insegnare alle nostre cellule come produrre una proteina o un frammento di proteina del patogeno. Da questo punto in poi, il meccanismo è simile a quello degli altri vaccini: la proteina viene riconosciuta come estranea dal sistema immunitario che produce anticorpi in grado di neutralizzare il virus o batterio e cellule della memoria che produrranno una risposta immunitaria a ogni incontro successivo con lo stesso patogeno.

Perché proprio l’RNA? Questo acido nucleico è il materiale genetico che contiene le istruzioni per la sintesi delle proteine. L’RNA copia l’informazione genetica contenuta nel DNA in un processo detto “trascrizione” e la trasporta fuori dal nucleo, nel citoplasma – per questo si chiama “messaggero”. I suoi destinatari sono i ribosomi, macchine cellulari che eseguono le istruzioni stampate sulla molecola di RNA per assemblare le proteine, un processo detto “traduzione”. I vaccini a RNA, dunque, sfruttano un sistema cellulare ampiamente collaudato. Sono anche facili e veloci da produrre a partire da nient’altro che la sequenza genetica del patogeno.

Un vaccino contro la zecca

Veniamo quindi al vaccino contro la malattia di Lyme che si sta sperimentando nei laboratori dell’NIH. Si chiama 19ISP ed è un a vaccino a mRNA, in cui le molecole di RNA messaggero sono incorporate all’interno di nanoparticelle di grasso – un sistema sfruttato anche da Pfizer/Biontech e Moderna per veicolare il contenuto del vaccino all’interno delle cellule.

Come avevamo anticipato, però, questo vaccino ha un meccanismo di azione diverso dagli alti. Il suo bersaglio, infatti, non è la proteina di superficie del patogeno, ma il vettore – la zecca è responsabile della sua trasmissione. Il vaccino contiene degli mRNA che codificano per 19 proteine diverse presenti nella saliva di Ixodes scapularis, una delle zecche vettore per la malattia di Lyme.

I ricercatori hanno osservato che diversi animali esposti ripetutamente al morso di una zecca sviluppano una immunità. Le zecche si staccano quasi subito dopo la puntura oppure causano prurito e arrossamento della pelle – normalmente assenti – che allertano l’animale che le rimuove immediatamente. La saliva della zecca contiene quindi proteine immunogeniche, in grado cioè di segnalare al sistema immunitario la presenza di un estraneo e persino di impartire una memoria, che rende l’animale immune ai morsi successivi.

Il vaccino induce la produzione di anticorpi contro le proteine contenute nella saliva di Ixodes. Quando la zecca morde, gli anticorpi si legano alle proteine generando un’infiammazione locale che richiama anche altre cellule del sistema immunitario.

Il risultato è che la zecca non riesce a nutrirsi e si stacca praticamente subito, senza trasmettere l’infezione. I ricercatori hanno testato il vaccino sugli animali, in particolare sui porcellini d’india. Nessuno degli animali vaccinati ha contratto l’infezione dopo il morso di una zecca infetta e tutti hanno sviluppato una reazione immunitaria. Nei non vaccinati, invece, il 50% è risultato positivo alla malattia di Lyme.

Le prospettive

I ricercatori hanno ora in programma di testare il loro vaccino su altri animali, come i conigli. Animali diversi, infatti, sembrano avere una risposta immunitaria diversa e alcuni, come i topi, non sviluppano affatto l’immunità alle zecche. Questo fenomeno non è ancora stato direttamente osservato nell’essere umano. Tuttavia, persone ripetutamente esposte al morso delle zecche sembrano sviluppare rossore e prurito, che negli animali sono associati a immunità.

Nuovi studi su persone che hanno contratto l’infezione o sono state ripetutamente a contatto con la zecca permetteranno di capire se anche gli esseri umani sviluppano anticorpi contro le proteine contenute in 19ISP. I ricercatori ritengono inoltre di poter adattare il vaccino a mRNA contro altre malattie trasmesse da vettori, incluse altre specie di zecche o le zanzare.

Fonti:

Sajid, A., et al. (2021). mRNA vaccination induces tick resistance and prevents transmission of the Lyme disease agent. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.abj9827

Steere, A.C., et al. (2016). Lyme Borreliosis. Nature Reviews Disease Primers 

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