Kryptonite per i superbugs

La prossima spiaggia dell'antibiotico-resistenza

Was ihn nicht umbringt, macht ihn stärker – Ciò che non mi uccide mi fortifica

Celebre è la citazione di Friedrich Nietzsche per cui l’uomo guarito dalla malattia mortale della morale tradizionale rinasce a nuova vita. I batteri, invece, che come unica etica hanno la sopravvivenza, nel fortificarsi hanno generato la cosiddetta classe ESKAPE (figura 1), un gruppo di microrganismi resistenti alla maggior parte degli antibiotici.

Ad esempio, il totale delle morti per la forma di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è comparabile alle morti per HIV, ed è stato stimato che per il 2050 almeno dieci milioni di persone moriranno annualmente a causa dell’antibiotico resistenza. Il quadro che si sta manifestando, sommato alla comparsa di nuovi patogeni e alla progressiva resistenza agli antibiotici guida la scienza verso l’approvvigionamento di nuove armi per combattere questi superbugs.

Figura 1: Batteri della classe ESKAPE – Kindly adapted from Kimberly A. Coggan

Peptidi antimicrobici ed i loro truffatori

Tra gli espedienti a disposizione ci sono antibiotici a largo spettro prodotti da diverse classi di esseri viventi, i peptidi antimicrobici. Nello specifico si tratta di una componente dell’immunità innata con attività poliedriche: battericida (attiva su gram negativi e positivi), virucida, fungicida e persino anti-neoplastico. Purtroppo, però, il loro sviluppo farmacologico è limitato dalla tossicità e ridotta emivita nei fludi biologici (e.g. il sangue).

A tal proposito il gruppo di ricerca dell’università di Rennes, capitanato dal Dr. Felden, ha individuato un peptide derivato da Staphilococcus aureus con proprietà tossiche e antibiotiche: PepA1. Si tratta di un peptide lineare espresso da un sistema tossina-antitossina di tipo I, la cui sintesi è regolata negativamente da un RNA antisenso durante la crescita batterica.

Ispirati da questo peptide antimicrobico, gli scienziati francesi hanno sintetizzato quattro peptidomimetici (Pep15, Pep16, Pep17, Pep18) (figura 2), i quali come suggerisce il nome, sono in grado di emulare l’azione di un peptide. In particolare si tratta di eptapseudopeptidi ciclici capaci di mantenere l’attività antibiotica di PepA1 ma senza effetti tossici.

Figura 2. Design di un peptidomimetico a partire da PepA1. I residui amminoacidici selezionati dalla tossina di S. aureus sono stati ciclizzati, e sono stati incorporati amminoacidi artificiali (ψ) per la sintesi di questi nuovi antibiotici. (Kindly adapted by Nicola et al. 2019)

Arieti per le membrane batteriche

Dopo aver comprovato l’azione battericida dei nuovi composti in vitro ed in vivo -su modelli di topo con sepsi-, il gruppo di ricerca del Dr. Felden ha indagato sul meccanismo d’azione.

Ebbene, grazie alle analisi di microscopia elettronica, i ricercatori hanno dimostrato che i peptidomimetici sintetizzati erano in grado di destabilizzare le membrane, così da creare delle falle nelle fortificazioni di batteri gram positivi e negativi. Questa azione d’assedio, sommata alle interferenze sulla divisione cellulare, portano all’inesorabile espugnazione del batterio.

Il futuro della lotta antibiotica

Per arrivare ad un candidato farmaco sarà necessario un più approfondito sviluppo di questi pseudopeptidi; la loro applicazione in combinazione con i classici antibiotici potrebbe potenziarne l’efficacia, favorendo l’impiego di farmaci diretti contro le membrane dei vari patogeni, i quali sono, ad oggi, poco usati.

Una buona pratica di utilizzo degli antibiotici potrebbe dare alla scienza il tempo necessario per fare il suo corso, così da arrivare preparati con quella che ad oggi sembra essere l’unica kryptonite per i superbugs.

Bibliografia

  • Nicolas I, Bordeau V, Bondon A, Baudy Floc’h M, Felden B (2019) Novel antibiotics effective against gram-positive and -negative multi-resistant bacteria with limited resistance. PLOS Biology 17(7): e3000337. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000337

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