Negli ultimi anni l’aumento dell’incidenza di infezioni da batteri multi-resistenti ha destato l’interesse della comunità scientifica, con andamento altalenante negli anni. Dopo un boom di lancio di nuovi antibiotici negli anni 80, gli anni Duemila hanno visto una notevole flessione degli investimenti in ricerca e sviluppo di nuove molecole a causa dei troppi oneri per le case farmaceutiche e dello scarso ritorno economico. Questo si traduce, per i soli Stati Uniti, in una differenza abissale di molecole lanciate sul mercato: dai 20 nuovi farmaci degli anni Ottanta, al solo nuovo antibiotico lanciato sul mercato dal 2010 al 2012. L’uso sconsiderato di antibiotici in ambito clinico e la crescente somministrazione al bestiame hanno portato ad un incremento notevole di infezioni da batteri multi-resistenti, che ha nuovamente portato interesse verso la ricerca di nuove molecole.
L’emergenza di multi-resistenti non si è fermata, e l’acquisizione di nuove resistenze ha causato l’insorgenza dei cosiddetti “superbugs”, batteri resistenti alla maggior parte se non a tutti gli antibiotici a disposizione. Infezioni causate da questo tipo di batteri sono estremamente gravi, e possono portare al decesso del paziente. Il livello di allarme sale, e il CDC americano divide in categorie di rischio anche i batteri più resistenti. Tra questi, stafilococchi resistenti alla vancomicina, streptococchi appartenenti al gruppo A resistenti a eritromicina, streptococchi gruppo B resistenti a clindamicina. Questo fenomeno porta a un’estrema difficoltà nella scelta di terapie appropriate e l’acquisizione di resistenza antibiotica è sempre un passo avanti rispetto alla ricerca di nuove molecole. L’origine di tutte queste problematiche è legata alla presenza di un pool di geni per la resistenza antibiotica, che possono essere condivisi da varie specie batteriche in base alla compatibilità del loro materiale genetico. Questo pool di geni è chiamato anche resistoma batterico, inteso come bagaglio di geni che codificano per fattori di resistenza agli antibiotici. Per chiarire questo concetto occorre prima di tutto definire un antibiotico. Si può definire antibiotico ogni sostanza che viene prodotta da microrganismi e risulta capace di agire su altri microrganismi (o su cellule viventi) inibendone la crescita o distruggendoli (azione di antibiosi). Gli antibiotici non sono sempre efficaci: esistono microrganismi resistenti agli antibiotici, e sono quelli che non risentono della loro azione, continuando a crescere nonostante la presenza dell’antibiotico stesso. La resistenza agli antibiotici può avere origine intrinseca oppure acquisita. La resistenza intrinseca è dovuta alla mancanza del target dell’antibiotico, manca cioè il meccanismo che la molecola dovrebbe inibire per bloccare la crescita batterica.
Un secondo meccanismo di resistenza intrinseca è la capacità di produrre enzimi che neutralizzino gli antibiotici. Gli enzimi rendono inattiva la molecola di antibiotico, che quindi perde la sua efficacia. Il terzo meccanismo di resistenza intrinseca riguarda capacità di penetrare nella membrana cellulare: i batteri che riescono a diminuirla non sono più minacciati dall’azione degli antibiotici. Per diminuire la permeabilità della membrana cellulare i batteri possono renderla più selettiva, oppure mettere in funzione delle pompe di efflusso che buttano fuori dalla cellula batterica le molecole di antibiotico rendendole inefficaci. La resistenza batterica può essere acquisita grazie alla pressione selettiva operata dall’uso improprio di antibiotici che seleziona i mutanti presenti in piccole popolazioni di ceppi ipermutabili, e grazie al trasferimento genetico orizzontale (TGO). Il TGO prevede un passaggio di materiale genetico che conferisce al batterio ricevente nuove proprietà come ad esempio la resistenza agli antibiotici. È noto che batteri del suolo siano in grado di produrre una serie di antibiotici poi diventati molecole di largo utilizzo nella pratica clinica come cloramfenicolo, eritromicina, acido clavulanico, gentamicina, rifampicina, teicoplanina, tetraciclina, vancomicina. Ma perché? A cosa serve tutto questo? La produzione di molecole efficaci contro altri batteri serve a combattere la guerra evolutiva che sta alla base dello sviluppo e della continua evoluzione del resistoma batterico. Il suolo è il primo habitat in cui varie specie batteriche combattono per conquistare le nicchie ecologiche a disposizione. Vengono prodotti antimicrobici con l’intento di neutralizzare la concorrenza, sterminando batteri appartenenti ad altre specie. Gli antibiotici prodotti dai batteri creano una pressione selettiva che agisce sulle specie bersaglio selezionando esemplari resistenti grazie al tasso di mutanti spontanei. È nel suolo, quindi, che i batteri combattono le loro battaglie quotidiane per la sopravvivenza. È al suolo che dobbiamo pensare quando ci chiediamo dove comincia la lotta contro i batteri, allo stesso suolo progressivamente impoverito e pericolosamente vicino alla filiera produttiva della carne, così criticata per l’utilizzo di antibiotici. Studi recenti dimostrano che le tracce della sconsideratezza della specie umana si trovano anche nelle acque dolci: persino il Lago Maggiore appare come un potenziale serbatoio per geni di resistenza ad antibiotici vecchi e nuovi, mostrando così il pericolo che anche antibiotici di nuova generazione perdano la loro efficacia. I superbug si originano quindi in ogni habitat naturale o nicchia ecologica che permette coesistenza tra specie batteriche, permettendo il TGO e quindi la diffusione di determinanti di resistenza antibiotica. Presto, quindi, potremmo tornare indietro nel tempo e provare il brivido dell’inefficacia dei medicinali anche nei confronti di infezioni o interventi finora ritenuti banali. Persino le Nazioni Unite mettono all’ordine del giorno la discussione del problema relativo al resistoma batterico, giudicando una priorità investire nella ricerca anche a fronte dei 700.000 decessi l’anno dovuti a infezioni non trattabili. I batteri sono macchine evolutive nate per rispondere velocemente alle pressioni ambientali, l’uomo sarà in grado di essere più rapido nello sviluppare armi efficaci per combattere il resistoma?
Sitografia:
http://www.treccani.it/enciclopedia/antibiotico/
http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/strategie-avanzate-lo-sviluppo-di-antibiotici-innovativi
http://www.internazionale.it/opinione/gwynne-dyer/2016/10/03/antibiotici-resistenza
Bibliografia
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Oliver A, Levin BR, Juan C, Baquero F, Blázquez J. Hypermutation and the preexistence of antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa mutants: implications for susceptibility testing and treatment of chronic infections. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(11):4226-33.
Tomasz A. Microbiology. Weapons of microbial drug resistance abound in soil flora. Science. 2006;311(5759):342-3.
Immagini:
http://www.socialperiodico.it/2016/05/23/resistenza-ai-farmaci-seria-minaccia/
http://ecdc.europa.eu/en/eaad/antibiotics-get-informed/infographics/pages/antimicrobial-resistance-europe-2014.aspx
http://www.qibli.it/focus/335-antibiotico-resistenza-in-italia-quadro-preoccupante.html
http://www.intechopen.com/books/perspectives-in-water-pollution/antibiotic-resistance-in-aquatic-environments-of-rio-de-janeiro-brazil
