Vaccini contro le tossicodipendenze: fantasia o realtà?

L’abuso di sostanze stupefacenti che determinano tossicodipendenze è un problema socio-sanitario molto rilevante a livello globale. I protocolli e i trattamenti attualmente in uso, tra cui la psicoterapia e l’utilizzo di farmaci sostitutivi, sono essenziali e mirano al pieno recupero dell’individuo e al suo reinserimento nella sfera sociale.

Purtroppo esiste anche un rovescio della medaglia per quanto riguarda la terapia farmacologica; i farmaci, agendo su differenti bersagli biologici, che mediano diverse funzioni cerebrali, (cognizione, memoria , apprendimento, movimento, ecc…) possono presentare diversi effetti collaterali, di entità variabile, molti dei quali a lungo termine.

Dall’inizio degli anni duemila, il progresso delle biotecnologie e il miglioramento dell’immunoterapia hanno gettato le basi per una possibile applicazione dei vaccini per il trattamento delle tossicodipendenze, che al giorno d’oggi ha avuto numerosi successi. Voi ve lo sareste mai aspettato?

Scena tratta dal film "Trainspotting" — *Figura 1 – Scena tratta dal film “Trainspotting” [fonte: scienceandfilm.org]*

Cenni sulle tossicodipendenze

Per tossicodipendenze, si intende lo sviluppo di una gravi condizioni patologiche che si manifestano come un bisogno irrefrenabile di assumere una determinata sostanza psicoattiva, che instaura nel soggetto una condizione di dipendenza fisica e/o psichica.

La continua ricerca compulsiva della sostanza spinge il consumatore a sviluppare un fenomeno che in gergo è definito craving, ovvero una serie di comportamenti, spesso violenti e/o bizzarri, che sono il prodotto dell’astinenza verso quella droga. Un’altra conseguenza della dipendenza è la tolleranza, cioè necessità di incrementare la dose per raggiungere l’effetto desiderato.

Sostanze d'abuso in diverse forme — *Figura 2 – Sostanze d’abuso in diverse forme che determinano tossicodipendenze [fonte: bbc.com]*

Le principali sostanze d’abuso

Le sostanze stupefacenti che generano tossicodipendenze sono molteplici, e possono esercitare diversi effetti a livello cerebrale. Le più conosciute sono:

Eroina: appartiene alla categoria degli oppioidi, è un derivato della morfina. A livello biologico è un agonista dei recettori µ-oppiodi. Agisce producendo nel consumatore un’intensa sensazione di analgesia, pace e tranquillità, accompagnata da calore. Dopo 20/30 minuti possono subentrare nausea e vomito.
Cocaina: è un potente stimolante del sistema nervoso centrale. Una volta oltrepassata la barriera ematoencefalica, agisce maggiormente come inibitore del trasportatore della dopamina (DAT), bloccando il recupero della dopamina nel terminale presinaptico. Questo comporta un forte accumulo di dopamina nello spazio inter-sinaptico, che genera nel soggetto euforia e un aumento della vigilanza e delle prestazioni.
Alcol etilico: A livello cerebrale potenzia l’attività inibitoria del GABA, attivando il recettore GABA A. A basse dosi, provoca nel consumatore un leggero stato di euforia e disinibizione, mentre a dosi più alte può causare nausea, vomito, amnesia e disforia, fino al coma.
THC (tetraidrocannabinolo): è un principio attivo che si trova nella cannabis, ed è il principale responsabile degli effetti psicotropi. Lega e attiva il recettore dei cannabinoidi (CB1 e CB2), che inibisce l’attività dell’enzima adenilato ciclasi, diminuendo i livelli di cAMP a livello intracellulare. Gli effetti del THC sono molto variabili, in alcuni individui può provocare una sensazione di leggerezza ed euforia, mentre in altri disforia, distorsione dello spazio e del tempo, ansia e panico.
Nicotina: è un alcaloide molto concentrato nella pianta del tabacco. A livello cerebrale si lega ai recettori dell’acetilcolina e induce un effetto stimolante a breve termine, migliorando la concentrazione, l’umore e alleviando lo stress. Induce una forte dipendenza sia fisica che psichica nel consumatore.

Meccanismo d'azione della cocaina (si noti l'inibizione del trasportatore DAT a livello presinaptico) — *Figura 3 – Meccanismo d’azione della cocaina (si noti l’inibizione del trasportatore DAT a livello presinaptico) [fonte: nida.nih.org]*

Il razionale dei vaccini “Anti – drug addiction”

Le sostanze d’abuso esplicano la propria attività a livello cerebrale, e di conseguenza devono attraversare la barriera ematoencefalica, un’unità morfo-funzionale composta da cellule specializzate, le cellule endoteliali, che sono unite da giunzioni occludenti ( tight-junctions), formando un vero e proprio filtro biologico.

Gli anticorpi sono molecole grandi (150 kD), che presentano enormi difficoltà steriche ad attraversare la barriera ematoencefalica. Invece le sostanze psicoattive, essendo molecole piccole (meno di 1000 Da), riescono ad attraversarla facilmente.

Alcuni studi hanno dimostrato che l’utilizzo di anticorpi diretti contro farmaci e/o droghe si era rivelato utile per ridurre i livelli delle stesse sostanze a livello cerebrale, prevenendone il loro ingresso. Ed è proprio questo il principio su cui si basa la strategia vaccinale contro le tossicodipendenze, ovvero indurre il sistema immunitario a produrre anticorpi specifici verso quella determinata sostanza.

Agendo sul sistema della gratificazione/ricompensa, i vaccini determinano una drastica riduzione degli effetti psicotropi e della tolleranza nel consumatore.

Da ciò si evince che in un animale immunizzato, la concentrazione di una droga a livello plasmatico è più elevata rispetto ad uno non immunizzato, ma è sensibilmente più bassa la presenza della sostanza in forma libera, quindi non legata all’anticorpo.

L’effetto della vaccinazione è tanto maggiore quanto il titolo anticorpale prodotto in relazione alla quantità di sostanza assunta dall’individuo. Nonostante ciò, alcuni studi hanno dimostrato, sia in vivo che in vitro, che conserva una certa efficacia nella riduzione della biodisponibilità a livello cerebrale, anche in presenza di un dose molto alta della sostanza, che eccede la capacità di legame dell’anticorpo stesso, saturandolo.

*Figura 4 – Sequestro della sostanza da parte degli anticorpi prodotti dal vaccino [fonte: ncbi.nIm.nih.org].*

Caratteristiche strutturali

Le sostanze psicoattive non sono immunogeniche, e per fungere da antigene devono essere coniugate ad un altra molecola detta “carrier”, al fine di essere riconosciute dal sistema immunitario ed elicitare la produzione di anticorpi.

Nelle formulazioni vaccinali viene sfruttato un derivato chimico della sostanza, detto “aptene” che è legato al carrier mediante una molecola “linker”, che funziona da ponte e da stabilizzatore di carica.

*Figura 5 – Design di un vaccino contro le sostanze psicotrope [fonte: ncbi.nIm.nih.gov]*

Il Carrier è cruciale per un corretta presentazione dell’epitopo ai linfociti T-helper da parte delle cellule APC (cellule presentanti l’antigene). La molecola che ha avuto più successo in diversi studi è la Keyhole Lympet Hemocyanin (KLH), ma altre molecole utilizzate sono la BSA, la tossina B del colera, la tossina tetanica, e la sua versione detossificata, la CRM197. Inoltre, in alcuni vaccini anti-nicotina è stata sperimentata come carrier una versione ricombinante dell’Esoproteina A di Pseudomonas aeruginosa.

L’aptene deve preservare la struttura chimica nativa della sostanza, per generare anticorpi quanto più affini all’antigene, ed è importante coniugarlo ad una molecola linker che non ne alteri troppo la struttura.

Esempi di vaccini e trial clinici

Il vaccino anti-cocaina TA-CD è composto da un derivato della sostanza, la succinilnorcocaina, legata covalentemente ad una molecola immunogena, la Tossina B del Colera (rCTB), sospesa in sali di alluminio. Attualmente è in fase di sperimentazione IIb. In fase I ha dimostrato un ottimo profilo di sicurezza e immunogenicità, mentre durante la fase IIa è stato ben tollerato in doppia dose, e i soggetti aderenti al trial hanno sviluppato anticorpi cocaina-specifici per almeno sei mesi.

Meccanismo d'azione del vaccino anti-cocaina — *Figura 6 – Meccanismo d’azione del vaccino anti-cocaina [fonte: ncbi.nIm.nih.org]*

Per quanto riguarda i vaccini anti-eroina, in alcuni trial è invece sfruttato come aptene un metabolita dell’eroina, la 6-monoacetil morfina (6-MAM) legato alla Tossina tetanica. Questa strategia vaccinale ha avuto ottimi risultati, tra cui la robusta produzione di anticorpi reattivi sia nei confronti dell’eroina che della morfina (seppur in misura minore). Un altro studio invece, ha previsto l’utilizzo di un derivato dell’eroina come aptene, coniugato al KHL.

Vi sono attualmente in sperimentazione tre vaccini per la dipendenza da nicotina : NicVax, NicQb e TA-NIC. NicVax presenta come carrier l’Esotossina A di Pseudomonas aeruginosa, e ha dimostrato una duratura produzione di anticorpi. I volontari hanno manifestato effetti collaterali da leggeri a moderati, come emicrania e mialgia. Anche NicQb ha ottenuto buoni successi in termini di immunogenicità, ed ha la particolarità di sfruttare un aptene coniugato con una Virus-like-particle formata dal batteriofago Qb. TA-NIC invece prevede l’utilizzo della tossina B del Colera come carrier ed ha avuto risultati preliminari molto incoraggianti nei soggetti aderenti al trial.