Sclerosi multipla: la descrizione della patologia e del ruolo di H. influenzae

Caratteristiche della sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è una patologia neurodegenerativa autoimmune derivante da un disordine del sistema immunitario. Esso riconosce come non self alcuni antigeni espressi dalle cellule del nostro organismo, le quali vengono così attaccate e progressivamente distrutte. Tale processo patogenetico è a carico della mielina (figura 1), una guaina isolante a struttura lamellare, formata da proteine e lipidi che ricopre in modo discontinuo l’assone dei neuroni garantendo la trasmissione dell’impulso nervoso tramite il fenomeno della “conduzione saltatoria”. Il Sistema Immunitario di soggetti affetti da Sclerosi multipla riconosce quindi la mielina come estranea e la attacca progressivamente con auto-anticorpi. In questo articolo vedremo come il bacillo Haemophilus influenzae non tipizzabile esercita un ruolo chiave in tale patologia.

*Figura 1 – Demielinizzazione in soggetti affetti da sclerosi multipla* [fonte: MSD manuals]

Basi Eziologiche

Le cause precise nello sviluppo di tale patologia, così come tutte quelle autoimmuni, restano ad oggi ancora sconosciute ma si sa che alla base c’è un’interazione tra fattori genetici e ambientali. Nei primi rientrano delle mutazioni (come i polimorfismi a singolo nucleotide) in geni del complesso maggiore di istocompatibilità (nell’uomo definito anche HLA, human leukocyte antigen). Si producono così degli aplotipi che rendono un soggetto geneticamente predisposto allo sviluppo di patologie autoimmuni soprattutto in presenza di fattori ambientali scatenanti come carenza di vitamina D, infezioni. Tra quest’ultime in particolare, era già noto il ruolo cruciale del virus di Epstein Barr responsabile della mononucleosi infettiva ma, recenti studi del dipartimento di chimica dell‘Università degli studi di Firenze, hanno dimostrato come anche l’infezione da Haemophilus influenzae non tipizzabile possa essere implicata nell’insorgenza di sclerosi multipla.

Chi è Haemophilus influenzae?

H. influenzae (Hi) è un bacillo gram negativo (figura 2) che trova nell’uomo il suo unico ospite. La presenza o meno di una capsula polisaccaridica consente di suddividerlo in:

Ceppi non capsulati o non tipizzabili
Ceppi capsulati, a sua volta classificati in 6 sierotipi (a-f)

I ceppi non tipizzabili colonizzano abitualmente le prime vie respiratorie e causano raramente malattie invasive, che sono invece sostenute prevalentemente dal sottotipo B. L’esposizione ad H. influenzae può essere associata ad un maggiore rischio di sclerosi multipla, poiché esso esprime degli antigeni molto simili a quelli dei mammiferi. Ciò può erroneamente trarre in inganno la risposta immunitaria che anziché concentrarsi negli antigeni esogeni, si focalizza su quelli espressi dai tessuti umani.

Questi antigeni sono in particolare delle adesine: glicoproteine e lipoproteine espresse in superficie dal batterio che si legano a recettori presenti nelle cellule delle mucose umane permettendone l’ancoraggio. Se ci sono le giuste condizioni metaboliche inizia a moltiplicarsi formando colonie che producono sostanze tossiche per danneggiare la mucosa e penetrare in tessuti più profondi.

Studi scientifici sulla correlazione tra Haemophilus influenzae e Sclerosi Multipla

Le evidenze scientifiche che mostrano una correlazione tra l’infezione con H. influenzae e l’insorgenza della sclerosi multipla, si basano sullo studio di antigeni espressi sia dalla mielina che dal bacillo e da come gli autoanticorpi di soggetti malati vi interagiscono. Normalmente la mielina esprime antigeni self quali Myelin Basic Protein (MBP), Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG) e altre lipoproteine. Esse possono subire modifiche post-traduzionali, come aberranti N-glucosilazioni in un’ Asparagina (Asn), allontanandosi così dalla classica struttura per cui i linfociti del soggetto erano stati precedentemente educati al riconoscimento. Ecco che si innesca il processo autoimmune. Esistono però alcuni agenti infettivi che esprimono antigeni che imitano residui di Asparagina erroneamente glucosilata in cellule umane, mediante un fenomeno di “molecular mimicry“.

La suddetta modifica post-traduzionale non è presente nel normale glicoproteoma umano in modo univoco, così l’attenzione si è spostata su bacillo H. influenzae. Esso esprime in superficie un’adesina con una Asparagina glucosilata (figura 3), ed i soggetti predisposti geneticamente all’insorgenza della sclerosi multipla, se entrano in contatto con questo bacillo, hanno un rischio maggiore di sviluppare la malattia. Infatti queste adesine, tramite il fenomeno di mimetismo molecolare, inducono i linfociti del paziente ad attaccare le proprie proteine glucosilate che si trovano nella mielina, poiché erroneamente scambiate per quelle non self espresse invece dal batterio.

Struttura dell'adesina glucosilata di Haemophilus Influenzae — *Figura 3 – struttura dell’adesina glucosilata di Haemophilus influenzae* [fonte: Unifi Magazine]

Conclusioni e possibili sviluppi futuri

La proteina endogena maggiormente associata a glicosilazione errata è la MOG, da cui si sviluppano degli auto-anticorpi (IgM) che mostrano reattività verso proteine mieliniche con saggi in vitro di immunoistochimica. Da qui l’inizio degli studi del laboratorio PeptLab dell’Università degli studi di Firenze con il peptide sintetico CSF114 (disegnato tenendo conto proprio delle N-glucosilazioni aberranti in Asn), utilizzato come sonda in ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). La positività al CSF114 indica la presenza nel siero testato di auto-anticorpi che correlano con la presenza della malattia confermata anche da risonanza magnetica. I nuovi dati ottenuti dall’Ateneo fiorentino, ci mostrano inoltre che tale peptide precedentemente descritto, mima proprio la struttura dell’adesina glucosilata di H. influenzae. Tutto ciò permette di sottolineare l’importanza di Haemophilus influenzae non tipizzabile: un bacillo non eccessivamente pericoloso ma che in soggetti geneticamente predisposti può risultare decisivo.

Applicazoni diagnostiche

La scienza avanza quotidianamente ed i risultati ottenuti dai test in vitro con il CSF114 sono estremamente promettenti. Essi ci indicano infatti che il peptide è specifico per la mielina visto che non reagisce con altre proteine e un’applicazione importante potrebbe essere quella diagnostica, in cui si quantificano auto-anticorpi tipici della sclerosi multipla con un semplice prelievo di sangue e saggio ELISA che sfrutta come discriminante proprio il CSF114. Questo ridurrebbe significativamente l’invasività delle tecniche diagnostiche attualmente utilizzate nella pratica clinica come ad esempio la puntura lombare. Conoscendo poi il ruolo che ha H. influenzae potranno essere sicuramente adottate efficaci strategie di prevenzione dell’infezione.