Un motivo in più per vaccinarsi contro HPV? Forse due!

Introduzione

Non solo prevenzione del tumore della cervice uterina.
Un team di ricercatori del Center for Cancer Research del Massachusetts ha messo in evidenza come l’immunità acquisita contro i beta-papillomavirus commensali della nostra pelle sia protettiva anche nei confronti di alcuni tumori della pelle.
Ma non è ancora tutto: potrebbe una buona copertura vaccinale contro HPV dimezzare l’incidenza dei tumori mammari?
Analizziamo insieme i risultati di queste ricerche.

Per una descrizione microbiologica dettagliata di HPV vi rimandiamo a questo articolo.

Tumori associati con certezza ad HPV

Infezioni di lunga durata causate da HPV ad alto rischio possono causare cancro nella specifica zona in cui il virus ha penetrato le cellule.
I distretti interessati sono la cervice uterina, la cavità orale e la faringe (inclusi il palato molle, la base della lingua e le tonsille faringee), la zona anale, rettale, peniena ma anche la vagina e la vulva.

Infettando le cellule squamose il tumore che più frequentemente origina da queste infezioni è il carcinoma a cellule squamose, se invece è coinvolta anche una porzione ghiandolare prenderà il nome di adenocarcinoma.

HPV ad alto rischio sono responsabili del 5% di tutti i tumori in tutto il mondo, anche se il problema potrebbe essere sottostimato in quanto la ricerca di HPV in tessuti tumorali non è pratica routinaria in molti paesi del mondo.

In particolare, i tumori associati ad HPV sono i seguenti:

  • Cervice Uterina: sembrerebbe che quasi la totalità dei tumori cervicali (99%) siano causati da HPV, ma i test di screening che permettono l’identificazione delle cellule precancerose prevengono lo sviluppo del tumore e la mortalità ad esso correlata.
  • Orofaringei: circa il 70% di tutti i tumori orofaringei è stato ricondotto ad HPV ed il numero di nuovi casi sta crescendo di anno in anno.
  • Anali: oltre il 90% è causato da HPV e il numero di nuovi casi e decessi sta aumentando ogni anno.
  • Penieni: sono tumori rari ma più del 60% sono causati da HPV.
  • Vulvari e Vaginali: sono entrambi tumori piuttosto rari ma il 70-75% è causato da HPV.
Rappresentazione schematica dei principali tumori riconducibili a HPV
Figura 1 – schematizzazione tumori causati da HPV

L’esperimento: come l’immunità nei confronti di HPV commensali protegge dai tumori della pelle

Il team di ricerca capitanato dai professori John D. Strickley e Jonathan L. Messershmidt del Center for Cancer Research del Massachusetts ha dimostrato come l’immunità acquisita contro papillomavirus commensali della pelle sia protettiva nei confronti di alcuni tumori (non-melanoma skin cancer), in particolare verso il carcinoma squamocellulare.

La perdita di questa immunità guidata dai Linfociti T, ancora più dell’effetto oncogenico di HPV stesso, aumenta sensibilmente (di circa 100 volte) il rischio di tumore della pelle associato a infezioni da β-HPV in pazienti immunocompromessi.

Gli scienziati hanno notato come i topi che avevano sviluppato immunità contro i β-papillomavirus, sia per acquisizione post esposizione, post vaccinazione oppure immunizzati tramite trasferimento di linfociti T da topi immuni, erano protetti dalla cancerogenesi della pelle indotta sia da sostanze chimiche che radiazioni ultraviolette, il tutto grazie alla forte risposta immune mediata dai linfociti T CD8+ attivati.

Questi ritrovamenti rivelano un ruolo benefico dei papillomi commensali e rende fondata l’ipotesi di un approccio terapeutico basato sull’immunità: bloccare lo sviluppo del tumore semplicemente stimolando le cellule immunitarie contro HPVs commensali presenti sulla pelle di tutti noi.

Dato che β-HPV sono stati ritrovati in più dell’80% dei carcinomi squamocellulari della pelle di pazienti destinatari di trapianti (sotto terapia immunosoppressiva) è stata ipotizzata una potenziale causa virale del cancro della pelle.

Tuttavia, a differenza degli α-HPV ad alto rischio, nessun tipo predominante di β-HPV è stato identificato nei tumori della pelle; il genoma β-HPV è raramente integrato nel DNA delle cellule tumorali e non è trascrizionalmente attivo.

Questi risultati hanno portato alla formulazione di un’ipotesihit-and-run, in cui β-HPV facilita l’inizio della trasformazione neoplastica indotta da raggi UV, ma viene successivamente perso durante l’evoluzione/mantenimento del tumore stesso.

Data la diversità emergente del viroma cutaneo, è fondamentale caratterizzare le comunità virali che risiedono nella pelle di individui immunocompetenti e immunosoppressi e determinare in che modo questi virus contribuiscono alla salute umana e alla malattia.

Topi immunizzati contro beta - HPV risultano protetti da carcinogenesi indotta.
Figura 2 – risultati dell’esperimento: differente risposta tra cavie immunocompetenti e non.

Le ricerche sui tumori mammari: potrebbe HPV esserne la causa?

La prima ipotesi fu formulata nel 1992 da un gruppo di ricerca italiano del Regina Elena Institute for Cancer Research di Roma capitanato da A. Di Lonardo e colleghi che andarono a ricercare il genoma di HPV tramite PCR in campioni di tumori mammari. I risultati suggerirono come HPV tipo 16 potesse avere un ruolo importante nello sviluppo del cancro al seno in quanto il suo DNA fu ritrovato quasi nel 30% dei campioni esaminati.
Da allora molte altre ricerche si sono susseguite per confermare o smentire i risultati del team italiano.

Per quanto non sia ancora stato dimostrato in maniera incontrovertibile, la maggior parte delle ricerche suggerisce che un legame tra infezioni da HPV ad alto rischio e tumori mammari esista e possa essere indagato per prevedere prognosi e aggressività.
Le ricerche visionate parlano di percentuali che variano circa tra il 30 e il 50% di positività ad HPV High Risk in campioni di tumori maligni mammari. In particolare sembrano essere coinvolti i tipi 6 – 11 – 15 – 16 – 18 – 31 – 33 – 52 e prevalentemente in carcinomi di tipo duttale.

Sono stati proposti diversi modelli di infezione come quella classica che avviene tramite microlesioni cutanee della zona mammaria, e l’ipotesi per cui la zona del capezzolo possa essere un sito preferenziale di entrata del virus a causa del contatto diretto con l’esterno tramite i dotti galattofori (questo aspetto potrebbe spiegare la prevalenza del K di tipo duttale).

La capacità di certi tipi di HPV ad alto rischio di immortalizzare le cellule e guidarle verso una deriva neoplastica è un dato di fatto, va però specificato come l’assetto del sistema immunitario del paziente sia fondamentale per lo sviluppo di tumori e per l’eradicazione di infezioni virali.
Come dimostrato nell’esperimento sui tumori della pelle, l’assetto e la quantità dei linfociti T CD8+ gioca un ruolo importantissimo, ancora di più del tipo di HPV ad alto rischio che infetta e potrebbe essere infatti questa la chiave dello sviluppo tumorale, anche in sede mammaria.

Si potrebbe ipotizzare come non sia direttamente HPV che guida l’insorgenza tumorale, bensì un assetto non favorevole dei linfociti T che lascia spazio sia allo sviluppo tumorale sine infezione (i linfociti T non sono in grado di riconoscere ed eliminare la cellula mutata, a prescindere dal virus), sia all’infezione da HPV che in un certo senso porrebbe un carico da 90 su una situazione già non ottimale.
Se poi aggiungiamo i fattori di rischio familiari, ormonali e ambientali come fumo, dieta, obesità, non è difficile immaginare come HPV possa non essere il primo attore della trasformazione neoplastica della mammella ma comunque un fattore determinante.

nastro della consapevolezza del tumore mammario
Figura 3 – nastro della consapevolezza del tumore mammario

Calendario vaccinale e vaccino HPV per gli adulti

La profilassi è rappresentata dall’immunizzazione tramite vaccino, questo può essere:
– bivalente (Cervarix, HPV 16 – 18)
– tetravalente (Gardasil, HPV 6 – 11 – 16 – 18)
– nonavalente (Gardasil 9, HPV 6 – 11 – 16 – 18 – 31 – 33 – 45 – 52 – 58)

I vaccini contengono virus like particles (VLPs), particelle virali vuote, private del loro DNA che è l’elemento patogenetico del virus. La proteina capsidica maggiore L1 possiede la capacità di autoasseblarsi senza però inglobare il genoma virale. É stato dimostrato come L1, ma ancora di più L2 (proteina capsidica minore) possiedano delle porzioni altamente conservate e comuni a molti tipi di HPV inducendo un certo grado di cross protezione anche verso altri tipi.

Il vaccino è raccomandato in bambini e bambine intorno agli 11-12 anni o comunque prima che avvengano rapporti sessuali. In questa fascia di età abbiamo infatti la massima efficacia del vaccino, ma è comunque raccomandato anche successivamente perchè i livelli di protezione rimangono comunque alti.
Il vaccino non è da considerarsi una sostituzione dei test di screening poichè non copre tutti i sierotipi di HPV conosciuti e anche le persone vaccinate devono continuare a sottoporvisi.

calendario vaccinale, in evidenza il vaccino per HPV
Figura 4 – calendario vaccinale, in evidenza il vaccino per HPV

Conclusioni e prospettive future

Il ruolo delle infezioni da HPV come agente causativo del cancro è ancora oggetto di numerosi studi e se è vero che per molti di questi è stato dimostrato ampiamente, per altri tipi di tumore invece l’associazione non è così netta e chiara e necessita di ulteriori approfondimenti.

Grazie agli screening il trend di mortalità da carcinoma della cervice è in netta diminuzione rispetto al passato e in futuro sarà possibile anche apprezzare i risultati della copertura vaccinale sia negli individui di sesso femminile che in quelli di sesso maschile.
…e chissà, nel frattempo potremmo scoprire altre associazioni e progettare nuovi vaccini e terapie, sempre più specifici ed efficaci.

Giulia Pucci

Fonti:

  • Strickley, J.D., Messerschmidt, J.L., Awad, M.E. et al. Immunity to commensal papillomaviruses protects against skin cancer. Nature 575, 519–522 (2019) doi:10.1038/s41586-019-1719-9
  • Cavalcante JR, Pinheiro LGP, Almeida PRC, et al. Association of breast cancer with human papillomavirus (HPV) infection in Northeast Brazil: molecular evidence. Clinics (Sao Paulo). 2018;73:e465. Published 2018 Oct 18. doi:10.6061/clinics/2018/e465
  • Khodabandehlou, N., Mostafaei, S., Etemadi, A. et al. Human papilloma virus and breast cancer: the role of inflammation and viral expressed proteins. BMC Cancer 19, 61 (2019) doi:10.1186/s12885-019-5286-0
  • Salman NA, Davies G, Majidy F, et al. Association of High Risk Human Papillomavirus and Breast cancer: A UK based Study. Sci Rep. 2017;7:43591. Published 2017 Feb 27. doi:10.1038/srep43591
  • De Carolis S, Storci G, Ceccarelli C, Savini C, Gallucci L, Sansone P, Santini D, Seracchioli R, Taffurelli M, Fabbri F, Romani F, Compagnone G, Giuliani C, Garagnani P, Bonafè M and Cricca M (2019) HPV DNA Associates With Breast Cancer Malignancy and It Is Transferred to Breast Cancer Stromal Cells by Extracellular Vesicles. Front. Oncol. 9:860. doi: 10.3389/fonc.2019.00860
  • Fernandes Andreína, Bianchi Gino, Pesci Feltri Adriana, Pérez Marihorgen, Correnti Maria (2015) Presence of human papillomavirus in breast cancer and its association with prognostic factors ecancer 9 548
  • DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e13566 Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl
  • Broad Cross-Protection Is Induced in Preclinical Models by a Human Papillomavirus Vaccine Composed of L1/L2 Chimeric Virus-Like Particles. Mathieu Boxus,  Michel Fochesato,  Agnès Miseur,  Emmanuel Mertens,  Najoua Dendouga, Sarah Brendle, Karla K. Balogh, Neil D. Christensen, Sandra L. Giannini. Journal of Virology Jun 2016, 90 (14) 6314-6325; DOI: 10.1128/JVI.00449-16
  • Sias, C., Salichos, L., Lapa, D. et al. Alpha, Beta, gamma human PapillomaViruses (HPV) detection with a different sets of primers in oropharyngeal swabs, anal and cervical samples. Virol J 16, 27 (2019) doi:10.1186/s12985-019-1132-x
  • https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(17)30539-X/fulltext
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1320958
  • https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S009082581300766X
  • https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168170216307250?via%3Dihub
  • https://www.theguardian.com/society/2016/jan/29/sexually-transmitted-virus-strongly-linked-to-risk-of-breast-cancer-study
  • https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/hpv-and-cancer

Rispondi

%d blogger hanno fatto clic su Mi Piace per questo: