Rhinovirus, l’agente eziologico del raffreddore

Caratteristiche

Il Rhinovirus Umano (HRV) è membro della famiglia dei Picornavirus e virus a RNA a filamento singolo. E’ l’agente eziologico di molte infezioni del tratto respiratorio superiore, in particolare del raffreddore comune. Questo virus è responsabile di ben il 30-35% dei raffreddori negli adulti ogni anno, ed è attivo principalmente in autunno. La temperatura ideale di sopravvivenza e riproduzione degli oltre 100 sierotipi identificati corrisponde infatti a 33°C, quella delle mucose nasali. I bambini però rappresentano il principale serbatoio del Rhinovirus, essi infatti hanno una media di 8-12 raffreddori all’anno.

Il decorso del raffreddore comune causato da Rhinovirus non desta particolare preoccupazione. Tuttavia, negli individui con asma questo tipo di infezione può determinare un fattore di rischio, soprattutto nei primi anni di vita. Alcuni studi confermano infatti un ruolo delle infezioni ricorrenti da HRV nello sviluppo e nella progressione di diversi aspetti del rimodellamento delle vie aeree nell’asma.

Altri raffreddori però derivano da altri tipi di virus, che causano anche una sintomatologia più severa, quali Coronavirus, Adenovirus, Orthomyxovirus (inclusi i virus A e B dell’influenza), Paramyxovirus, virus respiratorio sinciziale ed altri Enterovirus.

Filogenesi

Morfologia strutturale

Rhinovirus è un virus labile a pH acido, possiede un capside con simmetria icosaedrica e non è provvisto di pericapside. Il genoma è un RNA a filamento singolo piccolo (30nm) misurando una lunghezza compresa tra 7,2 e 8,5 KB. Esso è costituito da un singolo gene che codifica per 4 proteine strutturali (VP1, VP2, VP3 e VP4) e altre 7 non strutturali coinvolte nella replicazione e nell’assemblaggio del genoma virale (Fig.2).

Ad oggi si conoscono più di 100 tipi di rhinovirus sierologicamente distinti. L’infezione con un tipo di virus infatti non protegge dagli altri tipi, nonostante si sviluppi una risposta immunitaria specifica. Questo spiega come mai i bambini piccoli si ammalino spesso di raffreddore. La diversità antigenica del virus è data delle proteine ​​VP1, VP2 e VP3, mentre VP4 fissa il nucleo dell’RNA al capside.

Gli HRV erano originariamente caratterizzati dai loro modelli di crescita nelle cellule embrionali umane e nei reni di scimmia. Dalla scoperta della PCR negli anni ’80 poi si è giunti ad una caratterizzazione dell’HRV più completa, per cui ora si ha una distinzione genetica in tre gruppi: gruppo A, gruppo B e il gruppo C.

Patogenesi

Il sito iniziale d’infezione da Rhinovirus è il rinofaringe, da cui poi può diffondersi anteriormente alla mucosa nasale che copre i turbinati.
Dopo un periodo di incubazione che va dalle 4 alle 72 ore esordiscono i tipici sintomi quali naso chiuso, starnuti, secrezione nasale, mal di gola, mal di testa e sensazione di malessere generale.

La maggior parte dei sierotipi identificati utilizza la molecola di adesione intercellulare del recettore della superficie cellulare (ICAM-1, un membro della superfamiglia delle immunoglobuline) delle cellule epiteliali delle vie respiratorie superiori. Una minoranza invece si lega ed entra nelle cellule tramite il recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDLR). A seconda del tipo di recettore, il virus penetra nelle cellule tramite endocitosi dipendente o indipendente dalla clatrina, oppure tramite macropinocitosi.

La replicazione virale avviene nel citoplasma cellulare. Inizialmente vengono prodotte particelle subvirali idrofobiche, in un processo avviato proprio da ICAM-1, ausiliato dall’ambiente a basso pH negli endosomi. Una volta che l’RNA è penetrato all’interno del citosol, il ribosoma della cellula ospite traduce l’RNA a filamento singolo di senso positivo in una poliproteina che viene così processata e portata a maturazione. Il rapporto tra l’espressione delle cellule epiteliali delle vie aeree di mICAM-1 (forma del recettore legata alla membrana) e la forma sICAM-1 (forma solubile) può influenzare l’infettività cellulare e l’esito dell’infezione da Rhinovirus. Uno studio ha valutato l’effetto del Rhinovirus sull’espressione di entrambi i recettori ICAM-1 nelle cellule epiteliali bronchiali umane. E’ stato visto che questo ha indotto l’espressione di mICAM-1 sulle cellule epiteliali; era invece ridotto il rilascio di sICAM-1, con conseguente aumento dell’infettività delle cellule bersaglio.

Nei tessuti adenoidi e rinofaringei di bambini e adulti sani, l’ICAM-1 è rilevato in un piccolo numero di singole cellule linfoepiteliali non ciliate e nello strato basale dell’epitelio ciliato.

Il Rhinovirus è raramente associato alla citopatologia del tratto respiratorio superiore; invece, altri virus respiratori, come il virus dell’influenza e il virus respiratorio sinciziale (RSV), causano la distruzione delle cellule epiteliali delle vie aeree. Oltre a un effetto diretto sulle cellule epiteliali respiratorie infatti, la sintomatologia e la patogenesi dell’infezione da HRV sono dovute anche alle anche le risposte innate e adattive del sistema immunitario dell’ospite. Dopo l’internalizzazione del virus vengono prodotte citochine proinfiammatorie e interferoni. L’apoptosi precoce delle cellule infette, regolata dall’interferone, riduce al minimo la replicazione del rinovirale. Questo consente l’estrusione di cellule infette dalla mucosa e il virus viene debellato dalle vie aeree superiori in 2-3 settimane.

Particolare attenzione però dev’essere posta nel caso di individui asmatici, poichè è stato dimostrato che in determinati casi la patologia da HRV può colpire anche le vie repiratorie inferiori. L’infezione da HRV induce l’apoptosi nelle cellule epiteliali bronchiali da soggetti normali in coltura, e la replicazione virale e la necrosi cellulare sono notevolmente aumentate nelle cellule epiteliali bronchiali primarie da individui asmatici. Sia l’esposizione agli allergeni che i livelli elevati di IgE predispongono i pazienti con asma a sintomi respiratori più gravi, probabilmente in risposta ad una ridotta immunità antivirale. 

Metodi di identificazione

Per la diagnosi delle infezioni del tratto respiratorio inferiore i campioni possono includere aspirato tracheale o bronchiale, fluido BAL o, meno frequentemente, campioni da biopsia polmonare. Uno studio di Harvala e collaboratori ha anche riportato la rilevazione di HRV in circa il 10% dei campioni di feci di pazienti ospedalizzati con malattia enterica.

Possono essere utilizzati sia i classici metodi colturali sia metodi molecolari. Le colture inoculate vengono mantenute a un pH neutro data la sensibilità del virus agli acidi. Questo cresce in incubazione a 33°C, anche se uno studio ha dimostrato che per diversi sierotipi la replicazione è stata migliorata leggermente dall’incubazione a temperatura più bassa. Il test della PCR (Polimerase Chain Reaction) rappresenta però il più accurato nell’individuare specifici RNA virali, e ne permette la diagnosi in pochi giorni.

Molti fattori come il tipo di campione e la procedura di raccolta, la metodologia del test, l’età del paziente e lo stato immunitario influenzano la carica virale e la potenziale standardizzazione dei test, per cui, anche a causa della variabilità intertipica dell’HRV, non esiste uno standard per la quantificazione di tutti i tipi di HRV attraverso Real-Time PCR, sebbene alcuni studi abbiano utilizzato uno standard interno chimerico dell’HRV per limitare la variabilità del dosaggio tra i tipi.

Terapia e prevenzione

Il Rhinovirus si trasmette espulso nell’aria dalla persona raffreddata attraverso starnuti e colpi di tosse, o per contatto diretto con altra persona. Tuttavia la trasmissione avviene facilmente anche tramite oggetti contaminati con cui si viene a contatto quotidianamente, soprattutto con le mani. Per questo motivo è importante una continua e accurata igiene delle mani, veicolo primario di infezioni. Comunque, dato che un efficiente sistema immunitario è in grado di debellare l’infezione da HRV, soprattutto tramite la secrezione di muco e i movimenti delle ciglia dell’epitelio delle vie respiratorie, spesso sono necessarie semplici accortezze per favorire una buona respirazione ed evitare complicanze. Queste possono essere otite, sinusite, bronchite, e sono spesso provocate da fattori di rischio come tonsille o adenoidi infette o ingrossate, asma o altre reazioni allergiche circoscritte alla gola e al naso.

Farmaci antivirali contro la patologia da Rhinovirus sono agenti leganti il capside, inibitori di enzimi proteolitici, antistaminici, ed anche lo zinco è stato dimostrato avere un’attività contro HRV.

Sicuramente per proteggersi dal raffreddore comune la prima arma è avere un buon sistema immunitario, regolando lo stile di vita in modo da mantenere l’organismo in buona salute, evitando l’esposizione a climi troppo caldi o troppo umidi, seguire una sana alimentazione che non aumenti i livelli di infiammazione nel corpo e idratarsi.

Fonti

• https://www.epicentro.iss.it/parainfluenzali/agenti
• Epidemiology, clinical manifestations, and pathogenesis of rhinovirus infection, Diane E. Pappas
• Human rhinovirus selectively modulates membranous and soluble forms of its intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) receptor to promote epithelial cell infectivity, Suzanne C. Whiteman, Andrea Bianco, Richard A. Knight, Monica A. Spiteri
• Rhinovirus in the Pathogenesis and Clinical Course of Asthma, Kyla C Jamieson, Stephanie M Warner, Richard Leigh, David Proud
• Human Rhinoviruses, Samantha E. Jacobs, Daryl M. Lamson, Kirsten St. George, Thomas J. Walsh