SARS-CoV-2: la chiave di ingresso nelle cellule e l’eccessiva risposta immunitaria

Un nemico invisibile

È ormai da circa un anno che tutto il mondo si è trovato costretto a fronteggiare il nuovo nemico invisibile, che ha inevitabilmente cambiamo la nostra quotidianità e i semplici rapporti interpersonali. Il complesso processo patologico dato dal COVID-19 presenta un’ampia gamma di manifestazioni cliniche.

Si parte da infezioni asintomatiche lievi (come il comune raffreddore, febbre e tosse secca) fino alle più gravi come ad esempio lo sviluppo di polmoniti interstiziali accompagnate da febbre elevata, danno miocardico o insorgenza di altri sintomi preoccupanti che spesso richiedono ospedalizzazione in terapia intensiva, per assicurare un supporto respiratorio assistito oltre che a cure mediche e terapie fino al recupero del paziente. Nei casi più gravi, la morte del soggetto è ulteriore fattore da tenere in considerazione.

L’apparato respiratorio è il principale bersaglio e strumento di diffusione e trasmissione del COVID-19, definito anche come SARS-CoV-2 (Sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2). Le modalità di trasmissione del virus, ormai, sono note a tutti: il contatto diretto con le micro goccioline prodotte dall’apparato respiratorio, veicolate da tosse e starnuti, raggiungono il soggetto esposto.

È così, dunque, che tutte le superfici che hanno accidentalmente impattato con le medesime goccioline prodotte, come ad esempio le mani, diventano inevitabilmente un veicolo del virus. Da un punto di vista epidemiologico, i soggetti positivi al virus che non manifestano sintomi eclatanti possono avere una bassa carica virale, pur continuando a diffonderlo e, pertanto, possono essere responsabili di nuove infezioni in soggetti più sensibili e che alla fine sviluppano una malattia clinica.

Come infetta il virus?

I coronavirus sono grandi virus a singolo filamento di RNA a polarità positiva, costituiti da diverse proteine che svolgono svariati compiti al momento dell’infezione. L’agente patogeno mostra sulla sua superficie delle proiezioni di una lunghezza pari a 20 nm, costituite dalla glicoproteina S, chiamata comunemente anche proteina SPIKE. È proprio la proteina SPIKE ad essere la chiave di ingresso del virus nelle cellule epiteliali del tratto respiratorio.

Entrando in un linguaggio più tecnico, la regione della proteina Spike detta Receptor Binding Domain (RBD) localizzata a livello del dominio S1 della stessa interagisce e lega il recettore ACE 2 (angiotensin converting enzyme 2) espresso sulla superficie della cellula ospite: è proprio questo l’incastro perfetto per dare inizio all’infezione.

Secondo alcuni studi il recettore ACE 2 è altamente espresso nelle cellule epiteliali polmonari, in particolare i pneumociti di tipo II, e in cellule del cuore, dei reni, del tratto gastrointestinale, del fegato e della vescica. Pertanto questi costituiscono i principali organi bersaglio del virus. Inoltre, tali studi dimostrano un’elevata espressione del recettore ACE 2 negli adulti rispetto ai bambini, ragion per cui il tasso infettivo è maggiormente presente negli adulti e la percentuale nei bambini si rivela davvero minima.

Sono state avanzate varie ipotesi per spiegare i motivi per i quali il COVID-19 colpisca meno e in maniera anche meno grave questa fascia d’età e la risposta è stata fornita osservando che il sistema immunitario innato dei bambini presenta una ridotta attivazione in senso iper-infiammatorio e presenta percentuali maggiori di linfociti T e B regolatori coinvolti nella tolleranza immunologica. Inoltre, a differenza degli adulti, i bambini non presentano il fattore di rischio del fumo attivo, che, oltre a causare un danno diretto a livello alveolare, determinerebbe una maggiore espressione dei recettori ACE2 che, come detto precedentemente, sono la chiave di accesso del virus nelle cellule umane.

Altra proteina di cui il virus si serve è la proteina E, la cui espressione aiuta la glicoproteina S ad ancorarsi alla membrana della cellula bersaglio. Nel momento in cui il virus viene rilasciato all’interno della cellula ospite interviene il dimero emagglutinina-esterasi (HE), una proteina più piccola della glicoproteina S.

Dopo l’ingresso del SARS-CoV-2 nella cellula umana, il virus lega i ribosomi per poter sintetizzare le proprie proteine al posto di quelle della cellula e le utilizzerà per replicare il suo genoma per un certo numero di volte; si formeranno così nuove particelle virali.

La risposta immunitaria

Come si comporta il nostro sistema immunitario a seguito dell’infezione? molte ricerche sono state focalizzate sulla comprensione di come il nostro sistema di difesa possa intercettare ed eliminare il virus. Le immunoglobuline non sono l’unico strumento con il quale il nostro corpo combatte l’infezione. Difatti i meccanismi che, sinergicamente, entrano in gioco al fine di debellarlo sono la risposta anticorpale e quella mediata dalle cellule T.

Ogniqualvolta il nostro corpo entra a contatto con un agente non-self (estraneo all’organismo) e potenzialmente dannoso si produce una risposta immunitaria composta da due fasi:

• Immunità innata (o aspecifica): presente sin dalla nascita e non in grado di dare risposte specifiche e selettive agli agenti patogeni. Rappresenta la prima linea di difesa nei soggetti non immunizzati. I meccanismi alla base della suddetta immunità sono preesistenti con i microrganismi e attivati tempestivamente dalla presenza di un agente patogeno.
• Immunità acquisita (o specifica): fornisce una risposta diretta e precisa contro un determinato agente patogeno basandosi sull’attivazione mirata dei linfociti B e T.

Nella fase precoce dell’infezione virale si attiva l’immunità innata: il virus viene riconosciuto dai toll-like receptor (TLR) e successivamente si ha la produzione di interferone e citochine infiammatorie. Se questa prima risposta risulta essere efficace, il virus viene controllato già in questa prima fase. Ma, in caso contrario, si ha un rilascio a livello alveolare di chemochine, le quali richiamano le cellule infiammatorie con un’intensa risposta interferonica. L’andamento di questa fase precoce dipenda da una serie di fattori come la carica virale (più è elevata, peggiore sarà l’andamento) e il repertorio linfocitario del soggetto che si riduce con l’età: è per questo motivo che l’adulto è più suscettibile a sviluppare forme gravi di infezione da parte non solo del COVID-19 ma anche da parte degli altri patogeni mai incontrati prima e di cui non si ha memoria.

Iper-infiammazione

Nella fase tardiva dell’infezione si può incorrere in uno stato iper-infiammatorio dannoso, come effetto del tentativo infruttuoso di arginare l’infezione che conduce a manifestazioni cliniche gravi, che dipendono dalla risposta immunitaria diretta all’agente patogeno.

L’eccessiva risposta del nostro sistema immunitario, che si attiva più del dovuto, risulta uno dei problemi maggiori nei pazienti più gravi. Da un lato il sistema immunitario deve attivarsi per contrastare l’azione del virus, ma quando l’infezione è grave la risposta immunitaria si traduce in un vero e proprio effetto collaterale dell’organismo stesso.

Lo sviluppo del vaccino

Lo scopo principale del vaccino è quello di indurre una efficace e persistente memoria immunitaria. Sviluppare un vaccino efficace e sicuro, in grado di determinare una risposta immunitaria protettiva senza effetti collaterali è un processo lungo che parte dalla conoscenza dell’agente patogeno responsabile della malattia, seguendo delle fasi di sperimentazione preclinica e clinica fino alla sua immissione in commercio. Durante la preparazione di un vaccino è importante valutare alcuni aspetti quali:

• la possibilità che il vaccino induca anticorpi che aumentino l’infezione favorendo ed esacerbando la malattia;
• la tossicità a lungo termine;
• l’efficienza e sicurezza soprattutto in specifiche fasce di popolazione (anziani, soggetti immuno-compromessi).

C’è da dire che in poco tempo sono stati elucidati aspetti importanti sul decorso della malattia, in particolare su come il virus interagisce con il nostro sistema immunitario e nell’identificazione di potenziali strutture target per lo sviluppo del vaccino in cui riponiamo grandi speranze.

Si ringrazia Anna Maria Musto per la gentile concessione dell’articolo “SARS-CoV-2: la chiave di ingresso nelle cellule e l’eccessiva risposta immunitaria”

Fonti

• L. Garìa“Immune Response, Inflammation, and the Clinical Spectrum of COVID-19”, Gruppo di Immunologia Cellulare e Immunogenetica, Facoltà di Medicina, Università di Antioquia, Medellìn, Colombia. 2020
• F. Yazdanpanaha, M. Hamblinc, N. Rezaei “The immune system and COVID-19: Friend or foe?”Elsevier 2020
• R. Benelli, “Coronavirus COVID-19. Aspetti epidemiologici e clinici” 2020
• Gruppo di Lavoro ISS Immunologia COVID-19. “Strategie immunologiche ad interim per la terapia e prevenzione della COVID-19”, Istituto Superiore di Sanità. 2020
• https://www.wired.it/scienza/medicina/2020/07/08/coronavirus-molecole-bersagli-terapeutici/
• http://www.gaslini.org/wp-content/uploads/2020/04/Covid-19-e-risposta-immune.pdf
• https://www.humanitas.it/enciclopedia/anatomia/sistema-immunitario-ematologico/immunita-specifica-o-adattativa
• https://www.unisr.it/news/2020/3/viaggio-al-centro-del-virus-come-e-fatto-sars-cov-2
• https://www.fondazioneveronesi.it/magazine/articoli/lesperto-risponde/covid-19-e-anticorpi-cosa-sappiamo-sullimmunita