Scopri il ruolo attuale della Colistina come antibiotico di ultima linea nella lotta contro i superbugs e le resistenze.
Questo articolo analizza lo stato attuale della colistina come antibiotico di ultima linea, i meccanismi di resistenza, le strategie di utilizzo e le prospettive future. È utile a medici, microbiologi, farmacisti e operatori sanitari per aggiornarsi su un farmaco essenziale nella lotta alle infezioni da superbugs, e a chiunque si occupi di antibiotic stewardship e salute pubblica.
Introduzione
La colistina, nota anche come polimixina E, è tornata protagonista nella terapia antimicrobica dopo decenni di abbandono. Scoperta a metà del Novecento e poi messa da parte per la sua nefrotoxicità e neurotoxicità, è stata rivalutata con l’esplosione dei batteri Gram-negativi multiresistenti (MDR) e estensivamente resistenti (XDR). Oggi rappresenta spesso l’ultima risorsa contro Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii e Enterobacterales resistenti ai carbapenemi.
La domanda centrale rimane: la colistina è ancora efficace? La risposta non è semplice. Da un lato mantiene attività battericida contro molti isolati clinici; dall’altro la diffusione dei geni mcr e le mutazioni cromosomiche erodono progressivamente la sua utilità. In questo contesto di antibiotico di ultima linea minacciato, comprendere meccanismi d’azione, resistenze e modalità di impiego diventa essenziale per preservarne il valore terapeutico.
Storia e ritorno della colistina
La colistina fu isolata nel 1947 da Paenibacillus polymyxa subsp. colistinus. Negli anni Cinquanta e Sessanta venne impiegata ampiamente, ma la disponibilità di molecole più sicure e la sua tossicità la relegarono ai margini. Solo con l’emergere di ceppi resistenti a tutti gli altri antibiotici, a partire dagli anni Duemila, è tornata in auge.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità l’ha classificata tra gli antimicrobici di massima priorità critica. Il suo ritorno coincide con la crisi globale di nuove molecole efficaci contro i Gram-negativi. Oggi il farmaco di ultima istanza viene somministrato principalmente come colistimetato sodico (CMS), un profarmaco che si converte in vivo nella forma attiva.
Meccanismo d’azione
La colistina è un lipopeptide cationico. Si lega elettrostaticamente al lipopolisaccaride (LPS) della membrana esterna dei batteri Gram-negativi, displacando ioni calcio e magnesio. Questo destabilizza la membrana, provoca perdita di contenuto cellulare e morte batterica rapida e concentrazione-dipendente.
L’indice farmacocinetico/farmacodinamico più rilevante è il rapporto AUC/MIC. L’attività è limitata ai bacilli Gram-negativi aerobi e aerobi facoltativi; non agisce su Gram-positivi, anaerobi e su alcuni generi intrinsecamente resistenti come Proteus, Serratia e Burkholderia.
Indicazioni cliniche attuali
L’antibiotico di ultima linea viene riservato a infezioni gravi causate da patogeni MDR/XDR quando le alternative più sicure non sono disponibili o non efficaci. Tra le principali indicazioni figurano:
- Polmoniti nosocomiali e associate a ventilazione da P. aeruginosa o A. baumannii
- Batteriemie e sepsi da Enterobacterales resistenti ai carbapenemi
- Infezioni delle vie urinarie complicate
- Meningiti e ventricoliti (spesso con somministrazione intratecale o intraventricolare)
- Infezioni polmonari croniche in pazienti con fibrosi cistica (via inalatoria)
In molti casi le linee guida raccomandano l’associazione con altri agenti piuttosto che la monoterapia, soprattutto per ridurre il rischio di emergenza di resistenza.
Resistenza alla colistina: un problema crescente
La resistenza alla colistina rappresenta la minaccia più seria alla sua efficacia residua. I meccanismi principali sono due:
- Modifiche cromosomiche del lipid A dell’LPS (aggiunta di fosfoetanolamina o 4-amino-L-arabinosio) mediate dai sistemi a due componenti PhoPQ e PmrAB, o da inattivazione di mgrB.
- Geni plasmidici mcr (mobile colistin resistance), in particolare mcr-1 e varianti successive, che codificano per enzimi che modificano il lipid A e possono trasferirsi orizzontalmente tra specie diverse.
La resistenza mediata da mcr è stata individuata per la prima volta nel 2015 in Cina e da allora si è diffusa globalmente, anche attraverso la filiera alimentare e l’ambiente. In Italia e in Europa i tassi di resistenza variano a seconda del patogeno e del setting, ma risultano particolarmente elevati in alcuni ceppi di K. pneumoniae resistenti ai carbapenemi.
L’etero-resistenza, cioè la presenza di sottopopolazioni resistenti all’interno di una colonia apparentemente sensibile, complica ulteriormente la diagnosi e il trattamento.
Farmacocinetica, dosaggio e tossicità
Il colistimetato sodico viene convertito in colistina attiva in modo variabile. Una dose di carico (spesso 9 milioni di UI) è raccomandata nei pazienti critici per raggiungere rapidamente concentrazioni terapeutiche. Il dosaggio di mantenimento va poi adattato alla funzione renale.
Gli effetti collaterali più temuti restano nefrotoxicità e neurotoxicità (parestesie, vertigini, debolezza muscolare). La nefrotossicità è dose-dipendente e più frequente in pazienti con fattori di rischio preesistenti. L’uso di dosi elevate e di combinazioni richiede monitoraggio stretto della funzionalità renale e, quando possibile, dei livelli plasmatici.
Strategie di ottimizzazione e combinazioni
Per preservare l’efficacia della colistina e limitare la tossicità, le strategie più promettenti includono:
- Terapia di combinazione con carbapenemi (quando la MIC è non troppo elevata), tigeciclina, aminoglicosidi o nuovi beta-lattamici/inibitori
- Somministrazione inalatoria nelle infezioni polmonari
- Uso di adjuvanti sperimentali in grado di potenziare l’attività o di ripristinare la sensibilità
- Stewardship antimicrobica rigorosa per evitare impieghi inappropriati
Studi recenti mostrano che in alcuni modelli la colistina può mantenere attività anche contro ceppi mcr-positivi quando testata in condizioni più fisiologiche o in presenza di componenti del sistema immunitario dell’ospite.
Alternative emergenti e prospettive
Nuovi antibiotici come cefiderocol, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam e sulbactam-durlobactam hanno ridotto in alcuni contesti la dipendenza dalla colistina. Tuttavia, la resistenza anche a queste molecole è già documentata e in molte aree geografiche o per certi patogeni (soprattutto A. baumannii) la polimixina resta ancora un’opzione di salvataggio.
La ricerca esplora inoltre nanoparticelle, peptidi antimicrobici, fagi e inibitori specifici dei meccanismi di resistenza per prolungare la vita utile di questo antibiotico di ultima linea.
Conclusioni
La colistina è ancora efficace in una quota significativa di infezioni da Gram-negativi MDR/XDR, ma la sua posizione di antibiotico di ultima linea è sempre più precaria. La diffusione dei geni mcr, le mutazioni cromosomiche e l’etero-resistenza riducono progressivamente le possibilità di successo terapeutico, mentre la tossicità impone un uso estremamente selettivo e monitorato.
Preservare questo farmaco richiede un approccio integrato: diagnosi microbiologica accurata, dosaggio ottimizzato, combinazioni razionali, stewardship rigorosa e investimento in nuove alternative. Solo così l’antibiotico di ultima linea potrà continuare a salvare vite in un’era di resistenza antimicrobica crescente.
Domande Frequenti
Chi può ricevere il trattamento con colistina? Pazienti con infezioni gravi da batteri Gram-negativi multiresistenti quando le altre opzioni sono esaurite o inefficaci. Consiglio: la decisione deve essere sempre collegiale e basata su antibiogramma e valutazione del rischio-beneficio.
Cosa rende la colistina un antibiotico di ultima linea? La sua attività residua contro molti patogeni resistenti a carbapenemi e ad altre classi, unita alla scarsità di alternative altrettanto efficaci. Consiglio: non utilizzarla empiricamente se esistono molecole più sicure e attive.
Quando è indicato l’impiego della colistina? In infezioni documentate o fortemente sospette da ceppi MDR/XDR sensibili, soprattutto in setting di terapia intensiva. Consiglio: preferire sempre la terapia mirata e considerare combinazioni quando possibile.
Come si somministra correttamente la colistina? Principalmente per via endovenosa come colistimetato sodico con dose di carico, oppure per inalazione o via intratecale in casi selezionati. Consiglio: adattare sempre la dose alla funzione renale e monitorare attentamente gli effetti tossici.
Dove si osserva maggiore resistenza alla colistina? In ospedali con alto consumo di polimixine e in aree geografiche con elevata prevalenza di mcr e di K. pneumoniae resistente ai carbapenemi. Consiglio: rafforzare la sorveglianza locale e le misure di controllo delle infezioni.
Perché è importante preservare l’efficacia della colistina? Perché rappresenta ancora una delle poche opzioni disponibili contro alcune infezioni potenzialmente letali da superbugs. Consiglio: applicare rigorosamente i principi di antibiotic stewardship e sostenere la ricerca di nuove terapie.
Fonti
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39863092/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40261712/
- https://link.springer.com/article/10.1007/s12223-025-01322-z
- https://www.microbiologiaitalia.it/microbiologia/la-colistina-il-ritorno-di-un-vecchio-antibiotico/
Crediti fotografici
Immagine in evidenza – Link
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