Immunoterapia con CAR-NK, un’altra sfida

L’immunoterapia è da ormai un bel po’ di tempo una delle strategie che sembrano più promettenti per la lotta a diverse patologie tumorali. Al momento in clinica non c’è ancora nessun trattamento antitumorale che preveda in prima linea un approccio di immunoterapia. In genere infatti, farmaci immunoterapici vengono somministrati in combinazione con altre terapie più “standard” e solo in alcuni casi. Le cellule e le risorse del sistema immunitario però sono parecchie e la medicina di precisione sembra scommettere sempre più verso questa frontiera.

Quando si parla di immunoterapia con tecnologia CAR (Chimeric Antigen Receptor), le cellule più famose sono le T ingegnerizzate (CAR-T, ne parlo e spiego come si possono ottenere qui), ma si stanno cercando di modificare anche altri tipi cellulari. In particolare, sembrano esserci dei buoni risultati in laboratorio con le cellule Natural Killer, per gli amici NK.

La particolarità delle NK è quella di riuscire ad agire direttamente su cellule trasformate in senso tumorale o infettate da virus tramite un meccanismo di citotossicità naturale; chiamato così per distinguerlo da quello mediato da anticorpi. L’attività citotossica delle NK si esplica mediante la secrezione di vescicole contenenti perforina, granzimi, citochine e l’induzione di apoptosi nella cellula bersaglio. Ma perché si dovrebbe aver interesse nello sviluppare una tecnologia CAR anche con le NK, se già le T hanno dato risultati buoni e promettenti?

CAR-T vs CAR-NK

Due limiti da non sottovalutare quando si parla di CAR-T sono l’eccessiva risposta di citochine e la cosiddetta sindrome da trapianto contro l’ospite. L’eccessivo rilascio di citochine può essere dovuto ad una risposta immunitaria troppo forte e poco controllata da parte di questi linfociti T ingegnerizzati,che necessitano quindi di un controllo mirato per poter scongiurare eventuali effetti indesiderati. La sindrome da trapianto invece, si verifica se le cellule ingegnerizzate e re-infuse nel paziente, cominciano ad attaccare anche i tessuti sani e non solo il bersaglio malato.

Se per arginare il primo ostacolo sembrano funzionare alcuni accorgimenti, come quelli adottati nel caso dell’operazione svolta al Bambin Gesù di Roma, in cui è stato inserito un “gene suicida” in grado di poter essere attivato nel caso di risposte avverse dovute alle cellule CAR-T; per il secondo problema le cose sono un po’più complicate da controllare. È qui che le NK potrebbero costituire un’alternativa interessante: esse infatti generalmente non danno sindrome di rigetto da trapianto, neanche nel caso in cui il donatore dovesse essere diverso dal paziente in cui potrebbero venire poi re-infuse. Questo, oltre a favorirne la sicurezza, potrebbe anche abbassare i costi relativi alla loro produzione (permettendo di trattare diversi pazienti con le stesse cellule ottenute da un donatore generico).

D’altra parte però, le NK non hanno la stessa abilità di permanenza e di formazione di cellule della memoria, come invece hanno le T. Questo potrebbe essere un bene, ma anche no…in ogni caso un particolare da tenere in considerazione.

Cosa ci dobbiamo aspettare nel futuro prossimo?

Dopo vari test in vitro e su animali, la prima sperimentazione sull’uomo con le CAR-NK è partita nel 2016. In più, sono già in fase di sviluppo studi preclinici, sia con cellule NK, ma anche con T e altre cellule. Il passo ulteriore che si cerca di fare ora, oltre ovviamente a cercare di migliorare e rendere più sicure le terapie già disponibili; è quello di provare ad estendere l’efficacia (e quindi l’applicabilità) di queste cellule ingegnerizzate anche tumori solidi, non solo a quelli liquidi (leucemie e linfomi) in cui per ovvi motivi è più facile e meno invasivo operare.

CAR-T o CAR-NK dunque? Probabilmente non si escludono a vicenda, ma potrebbero presentare due valide alternative che potranno essere prese in considerazione, valutando pro e contro nei singoli casi.

Roberto Amadio

Bibliografia e approfondimenti

Glienke W. et al. 2015. “Advantages and applications of CAR-expressing natural killer cells”. Front. Pharmacol (6): 21.
Alissa Poh “Equipping NK cells with CARs”; for American Association for Cancer Research, 2017.
https://www.fondazioneveronesi.it/magazine/articoli/oncologia/car-nk-la-nuova-immunoterapia-che-potrebbe-far-apparire-gia-vecchie-le-car-t
https://www.creative-biolabs.com/car-t/car-modified-nk-cells.htm
http://www.stream.wum.edu.pl/en/knowledge-base/96-nk-cells-applications-in-immuno-oncology
https://www.cryo-cell.com/blog/july-2017/natural-killer-cells-and-cord-blood-banking
http://cimaas.com/technology/haploidentical-nk-cell-therapy/
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02944162

Crediti foto

https://www.cryo-cell.com/blog/july-2017/natural-killer-cells-and-cord-blood-banking

Laureato in biologia, specializzando in Genomica Funzionale presso l’università di Trieste. Musicista (strimpellatore), animatore per bambini e ragazzi (ci provo), curioso e appassionato di divulgazione scientifica. Umorismo anomalo (dicono), adoro le escursioni in montagna e i tramonti sul mare.

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Laureato in biologia, specializzando in Genomica Funzionale presso l'università di Trieste. Musicista (strimpellatore), animatore per bambini e ragazzi (ci provo), curioso e appassionato di divulgazione scientifica. Umorismo anomalo (dicono), adoro le escursioni in montagna e i tramonti sul mare.

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