Adalimumab: Il farmaco più venduto al mondo

Generalità Inibitori citochine

Nelle patologie infiammatorie come l’artrite reumatoide, la spondilite anchilosante o morbo di Chron, si riscontrano spesso alterati livelli di citochine proinfiammatorie. Questo fattore causa un’alterata risposta da parte dei leucociti deputati a difendere il nostro organismo come linfociti T helper di tipo 1 e regolatori (Treg).

Una delle citochine proinfiammatorie maggiormente riscontrate nel morbo di Chron è il TNF o Tumor Necrosis Factor.

La biochimica del processo infiammatorio
Figura 1- La biochimica del processo infiammatorio

Nel quadro patologico dell’artrite reumatoide riscontriamo lo stesso tipo di alterazione dei livelli di TNF. Le citochine proinfiammatorie vengono liberate da leucociti attivati ed in fase proliferativa, ma anche da cellule che non fanno parte del sistema immunitario come fibroblasti e cellule muscolari lisce.

Il processo infiammatorio vede il coinvolgimento di cellule della risposta immunitaria innata come macrofagi o cellule dendritiche e dell’immunità acquisita o adattiva. In particolare il fattore di necrosi tumorale esiste in due forme, una solubile ed una legata alle membrane. Come ogni ligando esistente in natura, questa citochina proinfiammatoria esplica la sua azione in seguito ad un legame con il proprio recettore (TNFR).

Interazione ligando recettore e trasduzione del segnale
Figura 2- Interazione ligando recettore e trasduzione del segnale

Questo legame tra TNF ed il suo recettore attiva inizialmente dei fattori, come il NF-kB, che stimolano l’espressione, la crescita cellulare e l’espansione clonale. Il tutto si traduce in una ulteriore liberazione di citochine proinfiammatorie, aumento della sintesi di collagene da parte dei fibroblasti ed aumento dell’espressione di molecole di adesione endoteliali responsabili della migrazione leucocitaria. L’infiammazione è un processo che si autoalimenta, inoltre in tale meccanismo molecolare viene coinvolta anche l’espressione di fattori epatici tipici della reazione della fase acuta. Il fattore di necrosi tumorale può in seguito indurre morte programmata nelle cellule attivate.

Numerosi studi dimostrano che le azioni di TNF come aumento della permeabilità vascolare ed aumento dell’attivazione ed adesione delle piastrine siano due fenomeni fondamentali nel processo infiammatorio. I pazienti che presentano patologie infiammatorie croniche mostrano livelli elevati di TNF, IL-6 ed IL-1. Nell’artrite reumatoide, nello specifico, tali citochine sono riscontrabili ad alti livelli nel liquido sinoviale e nei tessuti e pare ci sia un importante correlazione tra quantità di tali prodotti infiammatori e gravità della patologia.

A tal proposito sono stati sviluppati farmaci che agiscono sui livelli di TNF portando ad una riduzione dei sintomi correlati al processo infiammatorio, in pazienti con artrite reumatoide, spondilite anchilosante ed artrite psoriasica.

Gli approcci farmacologici sono stati due:

  • Somministrazione di recettori solubili di TNF (etanercept)
  • Somministrazione di anticorpi contro TNF (infliximab, adalimumab)

Particolare focalizzazione verrà data ad Adalimumab nome commerciale Humira.

Principio attivo

Principali farmaci inibitori delle citochine proinfiammatorie
Figura 3 – Principali farmaci inibitori delle citochine proinfiammatorie

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG1 ricombinante diretto al TNF alfa. La tecnica di ricombinazione ha permesso di ottenere una molecola con catene pesanti e leggere completamente umanizzate. La porzione Fc della molecola deriva da un’immunoglobiulina IgG1k. Il peso molecolare della molecola si aggira intorno ai 148 kDa, e corrisponde nello specifico a 1330 aa. Il farmaco lega il TNFalfa, me non il TNFbeta, riducendo i segni ed i sintomi della malattia, rallentandone anche la progressione.

Meccanismo d’azione

Meccanismo d'azione dei principali inibitori di TNF alfa
Figura 4 – Meccanismo d’azione dei principali inibitori di TNF alfa

L’azione di Adalimumab è tipica degli inibitori delle citochine ed in particolare della citochina TNF. Il farmaco agisce impedendo il legame della citochina ai propri recettori. Questo legame induce degli effetti sui sistemi di trasduzione del segnale opposti a quelli normalmente osservati, con inibizione della liberazione delle citochine stesse. In particolare Adalimumab, essendo completamente umanizzato, presenta la porzione costante della molecola Fc umana, essa interagendo con la membrana in seguito al legame con TNF induce apoptosi anticorpo-mediata, attivazione del complemento e citotossicità delle linfociti T e macrofagi attivati. In questo modo si sono osservati dei netti miglioramenti nel paziente con stato infiammatorio cronico già dopo 1-2 settimane dal trattamento.

Applicazioni terapeutiche

I farmaci anti-TNF sono efficaci nel ridurre il dolore, la rigidità mattutina ed il numero di articolazioni infiammate in pazienti affetti da artrite reumatoide o spondilite anchilosante già dopo 1-2 settimane dal trattamento. Tali farmaci vengono di solito somministrati insieme al metotrexato (antimetabolita con attività antinfimmatorie), soprattutto nelle forme resistenti di artrite reumatoide.

Farmaco più venduto al mondo utilizzato nelle patologie infiammatorie croniche
Figura 5 – Farmaco più venduto al mondo utilizzato nelle patologie infiammatorie croniche

Il farmaco è stato approvato anche per il morbo di Crohn di grado moderato-grave e che hanno avuto una risposta non soddisfacente con le terapie convenzionali.

Adalimumab induce miglioramento sintomatico nel 60% dei casi e remissione nel 30%. Questi dati si riferiscono a pazienti affetti da Chron di forma moderata-grave che erano dipendenti da trattamenti con glucocorticoidi e che non hanno risposto a trattamento addizionale con metotressato.

Lo schema terapeutico è il seguente :

  • Terapia di induzione: Adalimumab 160 mg in dosi refratte all’inizio e 80 mg dopo 2 settimane per via sottocutanea;
  • Nei pazienti cronici: Adalimumab 40 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane. In questi pazienti la risposta terapeutica è mantenuta in più del 60% dei casi e la remissione nel 40%.

In alcuni pazienti può essere osservata una forma di resistenza al trattamento farmacologico dopo un periodo di somministrazione, tale meccanismo potrebbe essere riconducibile alla formazione di anticorpi contro il farmaco .

Effetti collaterali

Gli effetti indesiderati si manifestano nel 6% dei casi ed includono in particolare effetti immunitari conseguenti all’azione di questi farmaci. La soppressione dei TH1 porta a quadri di tubercolosi, sepsi batteriche, infezioni opportunistiche, listeriosi, micosi ed alla riattivazione dell’epatite B.

Sono stati spesso rilevati fenomeni di “smascheramento” di tubercolosi in atto o esacerbazione della malattia. A tal proposito risulta obbligatoria nei pazienti positivi la terapia profilattica antitubercolare.

Test cutaneo della tubercolina
Figura 6 – Test cutaneo della tubercolina

Tra le infezioni meno gravi ritroviamo:

  • sinusiti;
  • bronchiti;
  • polmoniti;
  • patologie del derma e del sottocutaneo.

Il rischio di contrarre tale tipo di manifestazioni è notevolmente aumentata in pazienti trattati con glucocorticoidi in associazione.

La formazione di anticorpi contro anticorpi (ATA) è più probabile in pazienti che vengono trattati sporadicamente rispetto ai pazienti che hanno terapia cronica. Infatti nei pazienti cronici la percentuale di insorgenza di ATA è inferiore al 3% con Adalimumab.

La concomitante associazione con immunomodulatori come il metotressato risulta essere un’ottima strategia per ovviare a questa tipologia di problema clinica.

Ricerche ed evidenze cliniche dimostrano come questa associazione possa aumentare, di contro, il rischio di linfoma.

Le reazioni possono essere più frequenti in seguito a seconda somministrazione e sono:

  • febbre;
  • cefalea;
  • vertigini;
  • orticaria;
  • sintomi cardiovascolari lievi: dolore toracico;
  • sintomi respiratori lievi: dispnea;
  • instabilità emodinamica.

In ambito clinico tali reazioni vengono mitigate con la somministrazione di paracetamolo, corticosteroidi o difenidramina.

Tra le reazioni acute e gravi ritroviamo:

  • Spasmi muscolari;
  • malessere toracico;
  • ipotensione arteriosa marcata;
  • difficoltà respiratoria;

In ambito cinico in questo caso possono essere somministrate dosi di adrenalina e glucocorticoidi uniti all’ossigenoterapia.

Reazioni ritardate all’infusione dopo circa 1-2 settimane, con incidenza inferiore al 1% :

  • Mialgie;
  • Artralgie;
  • Trisma;
  • Febbre;
  • Eruzioni cutanee;
  • orticaria;
  • edemi;
  • positività anticorpi anti nucleo ANA;
  • positività anticorpi anti-DNA doppio filamento;
  • Lupus eritematoso;

Effetti indesiderati rari e gravi:

Il linfoma è una complicazione derivante dalla somministrazione di immunomodulanti ed inibitori del TNFalfa
Figura 7 – Il linfoma è una complicazione derivante dalla somministrazione di immunomodulanti ed inibitori del TNFalfa. [Credit: Fabiosa]
  • Reazioni epatiche con insufficienza epatica acuta;
  • Disturbi demielinizzanti (sclerosi multipla);
  • Reazioni ematologiche;
  • Insorgenza o peggioramento scompenso cardiaco congestizio in cardiopatici;
  • Linfoma epatosplenico a cellule T.

Vincenzo Zottoli

Fonti

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