Generalità degli antagonisti della vitamina K
Gli antagonisti della vitamina K appartengono alla classe dei farmaci anticoagulanti. Sono anche definiti “anticoagulanti cumarinici” poichè sono derivati della cumarina, una sostanza naturale ampiamente distribuita nel mondo vegetale. La cumarina, infatti, è presente in più di 27 famiglie vegetali ed è responsabile dell’odore dell’erba appena tagliata. La scoperta dell’attività anticoagulante dei derivati della cumarina avvenne per caso, nel 1921, da foraggi ricchi di trifoglio essiccato che causavano emorragie nel bestiame. Il Dr. Karl Link, all’Università del Wisconsin, scoprì che la causa era il dicumarolo, sostanza derivata per fermentazione dalla cumarina e presente appunto nel trifoglio essiccato.
Gli antagonisti della vitamina K sono usati per prevenire la formazione di coaguli di sangue (trombi) all’interno dei vasi sanguigni e per ostacolare l’accrescimento di quelli già presenti. Sono somministrati per via orale ed agiscono interferendo con il processo di coagulazione. I farmaci più utilizzati di questa classe sono il warfarin (Fig. 1) e l’acenocumarolo.
Indicazioni e controindicazioni terapeutiche
Gli antagonisti della vitamina K sono impiegati principalmente nella prevenzione:
- primaria e secondaria del tromboembolismo venoso
- dell’embolia sistemica in pazienti con protesi valvolari cardiache o con fibrillazione atriale
- secondaria di infarti e ictus (in casi specifici)
Sebbene siano stati scoperti quasi 70 anni fa, gli anticoagulanti cumarinici rappresentano i farmaci di riferimento nella prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV). L’effetto anticoagulante di questi farmaci deve essere controllato periodicamente poichè riducono la coagulabilità del sangue e, di conseguenza, possono esporre il paziente al rischio di emorragia. Inoltre, la durata del trattamento è di solito a lungo termine o per tutta la vita ed è quindi fondamentale la continua interazione tra medico e paziente.
Meccanismo d’azione degli antagonisti della vitamina K
Gli anticoagulanti cumarinici interferiscono in maniera indiretta con il processo di coagulazione (Fig. 2). Agiscono, infatti, inibendo l’enzima vitamina K epossido reduttasi.
La vitamina K è essenziale per la funzionalità dei fattori della coagulazione. Tali fattori, infatti, si attivano in seguito ad una reazione di carbossilazione che, a sua volta, è strettamente legata al ciclo metabolico della vitamina K (Fig. 3). La carbossilazione avviene grazie a due elementi: un enzima carbossilasi e la vitamina K ridotta (idrochinone). E’ necessario, quindi, che la vitamina K si trovi nella sua forma ridotta e ciò è possibile grazie all’enzima vitamina K epossido reduttasi. Dal momento che gli antagonisti della vitamina K inibiscono tale enzima, il pool di vitamina K necessario alla carbossilazione dei fattori viene a mancare e si instaura l’effetto anticoagulante.
Principi attivi e farmacocinetica
Gli antagonisti della vitamina K più utilizzati in Europa sono il warfarin (Coumadin(R)) e l’acenocumarolo (Sintrom(R)), entrambi somministrati per via orale. Il warfarin, il cui nome deriva dall’acronimo Winsconsin Alumni Research Foundation, è strutturalmente un analogo del dicumarolo. Entrambi, infatti, presentano nella struttura chimica un anello benzenico associato ad un altro anello a cinque atomi di carbonio e uno di ossigeno. Proprio tale struttura, analoga a quella della vitamina K, è responsabile dell’attività farmacologica.
Il warfarin si lega all’albumina per il 97%-99% e viene metabolizzato a livello epatico dal complesso enzimatico CYP2C9. Ha una lunga emivita plasmatica (36 ore) e una durata d’azione di 2-5 giorni. L’escrezione avviene per via renale. Poichè il tempo in cui si instaura uno stato di anticoagulazione efficace dipende dall’emivita dei fattori di coagulazione, la risposta al farmaco è estremamente variabile. Il dosaggio, quindi, deve essere determinato in base alla risposta individuale. Per stabilire la dose terapeutica si valuta il livello di anticoagulazione misurando il tempo di protrombina (PT o tempo di Quick) che è sensibile alla diminuzione dell’attività dei fattori procoagulanti. Per standardizzare il controllo della terapia anticoagulante, l’OMS ha introdotto l’indice INR (International Normalized Ratio), ovvero il rapporto tra il PT del paziente e il PT medio di laboratorio. I valori normali di INR sono compresi nei seguenti intervalli:
- 0.8 – 1.1 (per chi non assume farmaci)
- 2.0 – 3.0 (per chi assume anticoagulanti)
- 2.5 – 3.5 (in presenza di protesi valvolari cardiache)
Nel caso di terapia anticoagulante, quindi, si farà riferimento a valori di INR compresi tra 2 e 3: un INR inferiore a 2 indicherà sangue troppo coagulato con conseguente rischio trombotico mentre un valore superiore a 3 indicherà sangue troppo fluido e quindi rischio emorragico.
Reazioni avverse
Le reazioni avverse agli antagonisti della vitamina K sono correlate alla dose e alle numerose interazioni con alimenti e farmaci. Riguardo al dosaggio, poichè hanno una ristretta finestra terapeutica (INR 2-3), sono necessari un monitoraggio periodico della coagulazione e frequenti aggiustamenti di dose. In caso di sovradosaggio, l’evento avverso principale è l’emorragia: se si verifica un sanguinamento minore si somministra la vitamina K per via orale o endovenosa; in caso di sanguinamento maggiore può essere necessaria anche una trasfusione di plasma con fattori procoagulanti attivi.
Altre reazioni avverse non comuni ma gravi sono:
- necrosi e/o cancrena della cute o di altri tessuti
- calcifilassi (calcificazione vascolare) in pazienti in dialisi
- ateroemboli sistemici
- microemboli (sindrome del dito blu del piede)
Sono controindicati in gravidanza poichè attraversano la barriera placentare e possono causare emorragie fatali del feto in utero; inoltre, aumentano il rischio di aborto spontaneo e causano malformazioni congenite maggiori.
Interazioni degli antagonisti della vitamina K
Gli antagonisti della vitamina K interagiscono con diversi alimenti, farmaci e fitoterapici.
INTERAZIONI CON ALIMENTI – Una dieta ricca di vegetali a foglia verde contenenti molta vitamina K (broccoli, cavolfiore, spinaci,cavoletti di Bruxelles) può diminuire l’efficacia anticoagulante con rischio trombotico; il succo di pompelmo, invece, è un inibitore enzimatico del CYP2C9, principale responsabile del metabolismo di questi farmaci, per cui provoca un aumento della loro concentrazione plasmatica e di conseguenza un aumentato rischio emorragico.
INTERAZIONI CON FARMACI – Diversi farmaci possono influenzare la farmacocinetica e la farmacodinamica degli anticoagulanti cumarinici. I meccanismi di interazione farmaco-farmaco più comuni sono:
- induzione enzimatica e inibizione dell’assorbimento intestinale: comportano un aumento del metabolismo degli anticoagulanti e quindi una ridotta efficacia ed aumentato rischio trombotico; tra i farmaci che interagiscono con questo meccanismo troviamo: barbiturici, contraccettivi orali, cortisone.
- inibizione enzimatica e spiazzamento dalle proteine plasmatiche: comportano un aumento della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti e quindi una maggiore attività farmacologica con rischio emorragico; tra i farmaci che agiscono con questo meccanismo troviamo: analgesici, antiaritmici, antibiotici, altri anticoagulanti.
- sinergismo: alcuni farmaci, come aspirina o altri antitrombotici, potenziano l’effetto anticoagulante con aumentato rischio di emorragia.
INTERAZIONI CON FITOTERAPICI – Esistono pochi studi controllati che valutano le possibili interazioni tra integratori a base di erbe e antagonisti della vitamina K. Bisogna comunque prestare attenzione ed informare il medico se si assumono integratori. In particolare, alcuni fitoterapici (aglio, gingko biloba, ginseng) possono aumentare il rischio di sanguinamento poichè hanno proprietà antipiastriniche; altri invece, come ad esempio l’iperico, diminuiscono l’efficacia del farmaco ed aumentano il rischio trombotico.
Farmacogenetica degli antagonisti della vitamina K
Il CYP2C9 è un enzima appartenente alla famiglia dei citocromi P-450 ed è responsabile del metabolismo a livello epatico della maggior parte dei farmaci. Il gene che codifica per questo enzima è soggetto a mutazioni (polimorfismi) perciò esistono diverse varianti del CYP2C9. In base al tipo di variante, la popolazione viene divisa in:
- metabolizzatori lenti: presentano un CYP2C9 con funzionalità assente o molto ridotta, quindi tendono ad accumulare o ad eliminare più lentamente i farmaci; sono i pazienti più esposti a reazioni avverse se trattati con dosi standard
- metabolizzatori intermedi: presentano un CYP2C9 con funzionalità ridotta; sono pazienti che necessitano di un dosaggio inferiore alla norma per avere un’azione terapeutica ottimale
- metabolizzatori normali: il CYP2C9 è funzionale per cui possono assumere il dosaggio standard
Fonti
- www.laboratoriogenoma.eu
- Govoni S. “Farmacologia”. Casa Editrice Ambrosiana, 2014
Crediti immagini
- drugdetails.com (immagine 1)
- wikipedia.org (immagine 2)
- Manuale Merk (immagine 3)
