Le tetracicline

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Generalità

Le tetracicline sono un vasto gruppo di farmaci antibatterici inibitori della sintesi proteica, efficaci contro i batteri Gram-positivi, Gram-negativi aerobi e anaerobi, contro brucellosi e diarrea causate da Escherichia coli. Inoltre, esse sono attive nei confronti di alcuni microorganismi resistenti agli antibiotici che agiscono sulla parete cellulare batterica, quali le rickettsie, le clamidie, i micoplasmi e i fitoplasmi.

La loro scoperta fu il risultato di un ampia ricerca su campioni di terreno prelevati da molte parti del mondo alla ricerca di microrganismi produttori di antibiotici. La storia di questi antibiotici inizia nel 1947-48 con la scoperta della clortetraciclina in colture di Streptomyces aureofaciens, segue poi nel 1950 la scoperta della ossitetraciclina, isolata da Streptomyces rimosus.

Le tetracicline sono strutturalmente rappresentate da un nucleo di base lineare tetraciclico fuso (anelli A, B, C e D) con diversi gruppi funzionali ad esso attaccati (Fig. 1); la tetraciclina più semplice con attività antibatterica è la 6-desossi-6-demetiltetraciclina, per cui tale struttura può essere considerata come il minimo farmacoforo. Caratteristiche importanti per l’attività antibatterica sono sicuramente il mantenimento del nucleo di base, il gruppo dimetilamino in posizione 4 e la conservazione del sistema cheto enolico (posizioni 11,12 e 12 a) in prossimità dell’anello fenolico D.

Struttura delle tetracicline
Figura 1 – Struttura delle tetracicline [Fonte: www.farmacoteca.com]

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

Lo spettro antibatterico delle tetracicline è ampio e, di conseguenza, lo sono anche le indicazioni cliniche. Risultano sensibili: cocchi gram positivi quali streptococchi, stafilococchi, pneumococchi; cocchi gram negativi (Neisseria); bacilli gram positivi; enterobatteri; batteri anaerobi come Clostridum, Fusobacterium e Bacteroides; batteri a localizzazione intracellulare (Chlamidia, Mycoplasma, Rickettsia) Helicobacter, Pseudomonas, Treponema, Leptospira.

Le tetracicline sono controindicate in pazienti che hanno avuto una reazione allergica ad esse. Inoltre, la loro particolare affinità per il tessuto osseo e la capacità chelante gli ioni calcio comportano discromie e alterazioni dentarie, ipoplasia dello smalto, predisposizione alla carie, inibizione dell’accrescimento osseo nel feto, tutti fenomeni che impongono la controindicazione delle tetracicline in bambini al di sotto degli otto anni di età.

Uso in gravidanza e allattamento

Le tetracicline attraversano la placenta, entrano nella circolazione fetale, si accumulano nelle ossa fetali, e, se usate durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono causare anomalie di colorazione permanenti dei denti del feto. Si può verificare epatotossicità nelle donne in gravidanza, in particolare dopo somministrazione endovena e in donne con iperazotemia o pielonefrite. L’assunzione di dosi elevate in gravidanza può portare alla degenerazione grassa del fegato, che può essere fatale.

Le tetracicline passano nel latte materno, anche se solitamente in piccole quantità. Per questo motivo, durante l’allattamento al seno è generalmente sconsigliato l’ utilizzo.

Meccanismo d’azione

L’azione farmacologica delle tetracicline è di tipo batteriostatico e si esplica attraverso l’inibizione della sintesi proteica dei batteri sensibili tramite il legame specifico e reversibile alla subunità 30S ribosomiale. La conseguenza è il blocco dell’entrata dell’aminoacil t-RNA nel sito acceleratore, presente nel complesso mRNA-ribosoma e, quindi, l’arresto dell’allungamento della catena peptidica.

Principi attivi e farmacocinetica

Si distinguono diversi tipi di tetracicline, in particolare:

  • I GENERAZIONE, idrofile, estrattive: clorotetraciclina, ossitetraciclina, tetraciclina, demclortetraciclina;
  • I GENERAZIONE, intermedie , semisintetiche: rolitetraciclina, limeciclina, metaciclina;
  • II GENERAZIONE, lipofile, sintetiche: doxicilina, minociclina;
  • III GENERAZIONE, sinetiche: glicilcicline, tigeciclina.

Dopo uso orale viene assorbito circa il 60-80% delle tetracicline e ≥ 90% della doxiciclina e della minociclina; tuttavia, l’assorbimento è diminuito dai cationi metallici (p. es., alluminio, calcio, magnesio, ferro); le tetracicline pertanto non possono essere assunte insieme a preparazioni che contengano tali sostanze (p. es., antiacidi, molti supplementi vitaminici e minerali).L’omadaciclina deve essere invece assunta a stomaco vuoto dopo un’abbondante assunzione di acqua. Anche il cibo riduce l’assorbimento di altre tetracicline, ma questo effetto è meno significativo per la doxiciclina e la minociclina.

Le tetracicline penetrano nella maggior parte dei tessuti e dei liquidi corporei, tutte vengono concentrate nelle vie biliari non ostruite. Tuttavia, i valori nel liquido cerebrospinale non raggiungono livelli terapeutici affidabili, e la minociclina è l’unica tetraciclina che raggiunge alte concentrazioni in lacrime e saliva.

La minociclina viene eliminata soprattutto con le urine, la doxiciclina, l’eravaciclina e l’omadaciclina sono invece escrete principalmente nel tratto intestinale.

Reazioni avverse ed interazioni

Gli effetti avversi delle tetracicline comprendono:

  • Disturbi gastrointestinali;
  • Diarrea indotta da Clostridioides;
  • Candidiasi;
  • Fotosensibilità;
  • Effetti a livello osseo e dentale nei bambini;
  • Steatosi epatica;
  • Disfunzione vestibolare (con minociclina).

Se non deglutite con acqua, le tetracicline possono provocare erosioni esofagee, la fotosensibilità causata dalle tetracicline può manifestarsi come un’ustione solare accentuata.

Associazioni Utili

  • macrolidi (azitromicina) nel trattamento delle infezioni da streptococco;
  • metronidazolo nell’eradicazione di Helicobacter pylori;
  • streptomicina nel trattamento della brucellosi;
  • rifampicina nel trattamento della brucellosi e delle infezioni da Stafilococchi met-resistenti;
  • fluorochinoloni nelle endocarditi da Coxiella;
  • chinino nella malaria da Plasmodium falciparum;claritromicina nelle infezioni da Mycobacterium laepre e avium intracellulare, toxoplasmosi cerebrale;
  • antimicotici in soggetti immunodepressi, diabetici e in corticoterapia.

Associazioni da Evitare

  • aminoglicosidi per il possibile effetto antagonista su Proteus, Klebsiella ed E.coli;
  • beta lattamine per antagonismo su pneumococco e Listeria;
  • retonoidi per elevato rischio di ipertensione intracranica;
  • antiacidi a base di alluminio e magnesio per chelazione da parte delle tetracicline;
  • Sali di calcio, zinco e ferro;
  • colestiramina per adsorbimento in superficie e ridotto assorbimento dell’antibiotico;
  • induttori enzimatici per diminuzione di emivita;
  • anticoagulanti orali per aumentato rischio emorragico;
  • digossina, rischio di tossicità digitalica;
  • sostanze foto sensibilizzanti per aumento del rischio di fototossicità;
  • anticoncezionali ormonali per aumento del rischio di sanguinamento intermestruale.

Meccanismi di resistenza

La resistenza alle tetracicline è mediata da vari meccanismi:

  • Efflusso energia-dipendente del complesso tetraciclina-catione attraverso la membrana cellulare mediante le proteine di efflusso;
  • Proteine di protezione ribosomiale;
  • Inattivazione enzimatica delle tetracicline;
  • Mutazioni geniche nell’rRNA 16S interessanti il sito di legame delle tetracicline.

Dr. Giosuè Ruggiano

Fonti:

Fonti immagini:

  • Figura 1: http://www.farmacoteca.com/farmaci/farmaci_tetracicline.asp
  • Immagine iniziale: https://www.termometropolitico.it/1186647_politica-in-pillole-2.html

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