NUOVI PRINCIPI ATTIVI NELLA TERAPIA DEL PESO

nuove strategie nella terapia del peso — *nuovi principi attivi nella terapia del peso*

Il cervello è responsabile della regolazione della fame e del nostro metabolismo; ma nell’obesità questo equilibrio viene interrotto, causando un aumento significativo di peso.

Fino a pochi anni fa, la strategia più efficace per perdere peso in modo duraturo, quando la dieta ipocalorica e l’attività fisica non erano sufficienti, era l’intervento chirurgico.

Oggi esistono dei farmaci anti-obesità, che stanno diventando popolari, efficaci nel garantire una perdita di peso molto simile a quella ottenuta dalla chirurgia bariatrica.

INDICE

Obesità: definizione e strategie di intervento
Approvazione di nuovi farmaci e loro meccanismo d’azione
Commercializzazione in Italia
- Liraglutide
- Semaglutide
Ulteriori benefici nell’utilizzo di questi farmaci
- Effetto cardiovascolare
- Miglioramento dei livelli di testosterone
- Possibili effetti neuroprotettivi
Conclusioni

Obesità: definizione e strategia di intervento

L’obesità è una malattia cronica multifattoriale che si caratterizza per un accumulo patologico di grasso corporeo.

La sua incidenza è di 650 milioni di adulti in tutto il mondo. È associata a una serie di complicazioni per la salute sia fisica che mentale: fattori di rischio per malattie cardiovascolari, ipertensione, diabete di tipo 2 e infiammazione.

L’intervento sullo stile di vita rimane la terapia primaria e fondamentale nel trattamento dell’obesità. Tuttavia, quando con tali accorgimenti non si riesce a raggiungere l’obiettivo, i farmaci anti-obesità aiutano a facilitare il controllo del peso.

Questi farmaci possono essere prescritti quando il paziente presenta una massa corporea (BMI) ≥ 30 kg/m ². In alternativa quando, oltre all’obesità, il soggetto presenta patologie correlate come il diabete di tipo 2, l’ipertensione o la dislipidemia.

Fondamentale rimane affiancare a questi farmaci una dieta ipocalorica e un aumento dell’attività fisica.

Approvazione di nuovi farmaci e loro meccanismo d’azione

Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (FDA), ha recentemente approvato i principi attivi liraglutide e semaglutide per la gestione cronica del peso. Questi farmaci sono agonisti sintetici di GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1), un ormone che appartiene alla classe delle incretine.

GLP-1 è un ormone prodotto dall’intestino e dal cervello dopo i pasti. Stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas. L’azione fisiologica del GLP-1 determina un rallentamento dello svuotamento gastrico, aumentando il senso di sazietà e riducendo l’appetito.

Il GLP-1 agisce infatti a livello di vari organi, tra i quali il pancreas, dove stimola la secrezione di insulina, la quale permetterà alle nostre cellule di utilizzare gli zuccheri assunti con il pasto. Inoltre, il GLP-1, agisce anche sul cervello, dove modifica l’attività nervosa di neuroni deputati al controllo della fame e della sazietà, producendo un senso di pienezza che porterà a terminare il pasto.

L’emivita del GLP-1, ovvero il tempo necessario per far dimezzare la concentrazione iniziale della molecola in circolo, è compresa tra 1 e 2 minuti, ma gli agonisti che sono stati sintetizzati presentano un’emivita più lunga, facilitandone l’uso terapeutico.

Commercializzazione in Italia

Liraglutide

Liraglutide, dal 2009, viene commercializzato in Italia con il nome Victoza e prescritto per la terapia del diabete di tipo 2 quando tale patologia non risulta adeguatamente controllata da metformina. Con liraglutide il controllo della glicemia è possibile grazie alla stimolazione della secrezione di insulina.

Solo recentemente è stata registrata un’altra preparazione contenente lo stesso principio attivo, dal nome Saxenda, approvata per il controllo cronico del peso. Saxenda migliora la gestione della terapia da parte del paziente, perché prevede un’unica somministrazione giornaliera sottocutanea.

Semaglutide

L’altro principio attivo di questa classe, semaglutide, in Italia viene commercializzato in due forme farmaceutiche: Ozempic, per iniezione sottocutanea e Rybelsus, in compresse. Entrambe sono prescrivibili per il trattamento del diabete insulino-resistente.

Un’ulteriore formulazione sottocutanea, il cui nome commerciale è Wegovy, ha ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nel 2023. L’ottimizzazione di semaglutide ha permesso di ottenere una molecola con un’emivita di 160 ore, ciò significa, per il paziente in cura, una somministrazione settimanale.

Wegovy migliora il controllo dell’alimentazione e del desiderio di cibo, oltre a ridurre la preferenza per cibi grassi e ad alto contenuto energetico. Sembra che questo farmaco consenta una perdita di peso fino a 3 volte maggiore rispetto ad altri agonisti GLP-1.

Ulteriori benefici nell’utilizzo di questi farmaci

Effetto cardiovascolare

Uno studio recente, che ha coinvolto 9.650 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica, ha mostrato una riduzione del 14% del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (morte cardiovascolare, infarto e ictus) in pazienti che assumevano Rybelsus, rispetto al placebo.

L’EMA, l’Agenzia Europea per i Medicinali, ha così approvato l’aggiornamento del foglietto illustrativo per questo farmaco. Questo medicnale diventa così il primo e unico agonista recettoriale del GLP-1 in compresse, a riportare un’indicazione specifica di beneficio cardiovascolare nel trattamento del diabete di tipo 2.

Negli Stati Uniti, invece, l’indicazione cardiovascolare per Rybelsus è attualmente al vaglio, con una decisione attesa entro la fine dell’anno.

Parallelamente, l’azienda farmaceutica che produce Wegovy, ha presentato domanda di approvazione per una formulazione per via orale da 25 mg, da assumere una volta al giorno. Questo nuovo preparato sarebbe destinato alla gestione del peso negli adulti con obesità o sovrappeso e malattia cardiovascolare.

La decisione è prevista per l’inizio del 2026 e, in caso di esito positivo, rappresenterebbe il primo agonista GLP-1 orale approvato per la gestione cronica del peso.

Miglioramento dei livelli di testosterone

Il testosterone, ormone androgeno principale, è essenziale non solo per la funzione sessuale, ma anche per il mantenimento della massa muscolare, la densità ossea, la forza fisica e la produzione di globuli rossi.

Uno studio presentato lo scorso luglio a un congresso a San Francisco, ha mostrato che i farmaci anti-obesità a base di agonisti sintetici di GLP-1 portano a un miglioramento dei livelli di testosterone negli uomini obesi o affetti da diabete insulino-resistente.

Al termine del trattamento, la percentuale di pazienti con valori di testosterone nella norma è passata dal 53% al 77%, con un miglioramento proporzionale alla perdita di peso. I risultati mostrano quindi una forte correlazione tra uso di tali principi attivi e normalizzazione dei livelli di testosterone.

Possibili effetti neuroprotettivi

Una recente revisione riassume le numerose evidenze precliniche e cliniche sugli effetti neuroprotettivi degli agonisti recettoriali di GLP-1 in persone diabetiche e non.

Tali farmaci, modulando la neuroinfiammazione, i meccanismi di autofagia e di disfunzione mitocondriale, sinergicamente a ridurre l’insulino-resistenza cerebrale, sembrano avere un impatto positivo sui processi neurodegenerativi.

La stretta relazione fra diabete di tipo 2 e malattie di Alzheimer/Parkinson, che si fonda sull’insulino-resistenza a livello encefalico come driver della neurodegenerazione, è nota da tempo. Grazie alla capacità di questi farmaci anti-obesità di rimodulare meccanismi patogenetici comuni sia al diabete che alle malattie neurodegenerative, essi potrebbero rappresentare una promettente arma terapeutica.

Conclusioni

L’attuale assenza di farmaci che abbiano come target la neuroinfiammazione, apre la strada a nuove prospettive terapeutiche. Gli agonisti sintetici di GLP-1 potrebbero trovare una collocazione e, per questo, sono state e si stanno documentando rilevanti proprietà neuroprotettive.

Studi futuri dovranno chiarire in che fase di una malattia degenerativa tali farmaci potrebbero aver maggiore efficacia e il possibile ruolo nella prevenzione di tali patologie.

Per quanto riguarda la terapia del peso, l’utilizzo di questi farmaci, produce purtroppo risultati variabili, con effetti collaterali, a volte, non trascurabili. Sono farmaci molto costosi, a totale carico del cittadino e tutto ciò, a volte, determina l’abbandono della terapia da parte del paziente.

Indispensabile la necessità di ulteriori studi per la messa a punto di terapie efficaci.