Ulcera

Caratteristiche della patologia

Un’ulcera è un difetto della superficie di un tessuto o della membrana mucosa associato a necrosi cellulare e desquamazione di tessuto infiammatorio e necrotico. Si tratta quindi di lesioni infiammatorie che non si rimarginano in modo naturale e per questo devono essere tenute sotto stretto controllo.

Le ulcere possono interessare differenti distretti, ma si riscontrano più comunemente in:

  • mucosa della bocca (come nel caso delle ulcere aftose);
  • mucosa dello stomaco;
  • mucosa intestinale;
  • mucose del tratto genito-urinario.

Tra le altre tipologie di ulcere possiamo annoverare le ulcere venose, le ulcere da stress, le ulcere da pressione (o piaghe da decubito) e le ulcere corneali.

La tipologia di ulcera maggiormente diffusa è l’ulcera peptica. Il termine “peptico” si riferisce al processo digestivo: queste tipologie di ulcere interessano infatti il tratto gastrointestinale e, in particolare, lo stomaco (ulcera gastrica) e il tratto prossimale del duodeno (ulcera duodenale). L’ulcera peptica può interessare l’esofago in caso di reflusso gastroesofageo o l’intestino tenue negli individui con diverticoli di Meckel.

Stress, utilizzo di farmaci (FANS) e gastrite da Helicobacter pylori, oltre che un cattivo stile di vita associato all’abuso di alcool e al fumo, sono i fattori che maggiormente predispongono all’insorgenza dell’ulcera peptica. Le ulcere peptiche sono inoltre frequenti nei soggetti con cirrosi alcolica, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza renale cronica e iperparatiroidismo.

Figura 1 - formazione dell'ulcera
Figura 1 – Processo di formazione dell’ulcera. [Fonte: Robbins Basic Pathology]

Segni e sintomi

Uno dei segni di maggiore rilevanza è sicuramente il dolore epigastrico (nella regione centro-superiore dell’addome), differente a seconda della sede considerata. Tale dolore si manifesta soprattutto in seguito ad un pasto: 15-30 minuti in pazienti con ulcera gastrica e 2-3 ore in caso di ulcera duodenale. Il dolore notturno è comune nelle ulcere duodenali.

Segni e sintomi di maggiore importanza, che potrebbero suggerire la presenza di un’ulcera, sono:

  • Repentina perdita di peso;
  • Disfagia e difficoltà nel mangiare;
  • Sanguinamento gastrointestinale;
  • Anemie carenziali, soprattutto sideropeniche;
  • Storia familiare di neoplasie del tratto gastrointestinale superiore.

Potrebbero inoltre essere presenti nausea, vomito e gonfiore.

Figura 2- ulcera peptica (duodenale)
Figura 2 – Ulcera duodenale. [Fonte: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Duodenal_ulcer01.jpg].

Le complicazioni

L’ulcera peptica è un problema di rilevante importanza, per questo deve essere tenuto sotto stretto controllo al fine di evitare complicazioni importanti quali:

  • Emorragie gastrointestinali;
  • Ostruzione dello sbocco gastrico;
  • Perforazione;
  • Tumore gastrico.

L’infezione da H. pylori sembra essere un fattore predisponente all’insorgenza di cancro gastrico.

Eziologia e patogenesi

La patogenesi dell’ulcerazione è complessa e tutt’oggi in parte sconosciuta. Le ulcere peptiche sono causate da molteplici agenti; è quindi difficile generalizzare il processo che porta alla formazione di ulcere dal momento che, ogni agente eziologico, agisce in maniera differente.

Le principali cause di ulcera peptica sono sicuramente la presenza di Helicobacter pylori e l’utilizzo di FANS. Si è stimato che circa il 70% delle ulcere gastriche e il 90% delle ulcere duodenali sono legate alla presenza di questo batterio mentre il 5% delle ulcere duodenali e il 15-20% di quelle gastriche è dovuta all’assunzione di FANS.

Sulla base di questi dati, la patologia può essere suddivisa in tre grandi categorie:

  • ulcera peptica H. pylori positiva;
  • ulcera peptica H. pylori negativa e non associata a FANS;
  • ulcera peptica associata a FANS.

Ulcere associate a FANS

I FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei) sono una classe di farmaci di ampio utilizzo che possono essere venduti senza prescrizione medica. Si tratta di farmaci analgesici, antipiretici e anti-infiammatori che vengono utilizzati per il trattamento di dolori generalizzati, stadi febbrili e stadi infiammatori. La facile reperibilità connessa ad un ampio campo di utilizzo, sono associati ad un abuso che spesso può portare a gravi conseguenze.

Le ulcere indotte da FANS sono causate dall’irritazione chimica diretta e dall’inibizione delle cicloossigenasi (COX-1 e COX-2), che impedisce la sintesi delle prostaglandine. In condizioni fisiologiche, la secrezione di prostaglandine protegge la mucosa gastrica promuovendo la secrezione di muco. Il blocco della sintesi delle prostaglandine determina una diminuzione della produzione di muco gastrico e di bicarbonato, rendendo la muscosa gastrica più suscettibile all’azione dei succhi gastrici. I succhi acidi penetrano nella mucosa e nella muscularis mucosae, raggiungendo gli strati più profondi causando quindi l’ulcerazione.

Ulcere associate a Helicobacter pylori

Quasi la metà della popolazione mondiale si ritrova ogni anno a fare i conti con Helicobacter pylori, la causa più comune di gastrite cronica. Questo batterio viene rilevato in circa il 90% dei pazienti con gastrite cronica. Inoltre, l’aumento della secrezione acida che si verifica nella gastrite da H. pylori può provocare ulcera peptica. Helicobacter pylori contribuisce alla formazione di ulcere anche grazie alla riduzione dei livelli di somatostatina, correlato ad un eccessivo rilascio di gastrina che stimola la secrezione acida.

La capacità di H. pylori di causare l’ulcera è associata alla presenza di fattori di virulenza quali:

  • Ureasi: un enzima che catalizza l’idrolisi dell’urea in biossido di carbonio e ammoniaca con la seguente neutralizzazione dell’ambiente gastrico acido;
  • Tossine CagA / VacA, le quali sembrano interagire con i tessuti dell’ospite determinando l’infiammazione delle mucose;
  • Flagelli: permettono al batterio di muoversi liberamente all’interno dello strato mucoso;
  • Adesine: permettono l’adesione del batterio sulla superficie cellulare;
  • Lipopolisaccaride: scatena il rilascio di citochine quali TNF-α, interleuchina 8 e interleuchina 1 che portano ad un danneggiamento delle mucose. In particolare, si è visto che i livelli di IL-1β sono particolarmente elevati nell’infezione da H. pylori.
Figura 3 - fattori di virulenza di H.pylori
Figura 3 – Helicobacter pylori. [Fonte: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:H_pylori_virulence_factors_en.png]

Ulcere peptiche H. pylori negative e non associate a FANS

Le ulcere possono essere associate anche a cause diverse dall’utilizzo di FANS o dall’infezione da H. pylori. In particolare, una delle ulcere più curiose è quella associata alla sindrome di Zollinger-Ellison, una patologia causata da un tumore secernente gastrina (gastrinoma) localizzato a livello del pancreas o del duodeno. L’ipersecrezione di gastrina stimola le cellule parietali dello stomaco a produrre acido, con una conseguente acidificazione dell’ambiente e la lesione della parete gastrica. Questo tumore risulta generalmente dalla presenza di più ulcere nel duodeno e nel digiuno e può essere diagnosticato misurando i livelli sierici di gastrina.

All’interno di questa categoria rientrano anche altre tipologie di ulcera, come l’ulcera di Cushing e l’ulcera idiopatica.

Un’altra tipologia di ulcera è l’ulcera del Buruli, la quale interessa principalmente la pelle di braccia gambe. Questa tipologia di ulcera è causata dall’infezione da parte del batterio Mycobacterium ulcerans, ed è diffusa soprattutto nell’Africa subsahariana, in Australia e in Asia.

Figura 4 - Ulcera del Buruli
Figura 4 – Ulcerazione della pelle. [Fonte: https://www.cdc.gov/buruli-ulcer/index.html]

Tra i fattori di probabile associazione alla presenza di ulcere, troviamo l’abuso di alcool. L’associazione tra ulcera ed alcool è stata ampiamente studiata nel corso degli anni, ma i risultati sono sempre stati molto controversi a riguardo. Infatti, sebbene l’alcool aumenti la produzione di acido gastrico, bere moderate quantità di alcool non sembra causare ulcere o ritardarne la guarigione, al contrario del fumo. Il fumo è infatti in grado di ridurre la secrezione pancreatica di bicarbonato e di abbassare il pH del bulbo duodenale. Un ambiente duodenale più acido potrebbe quindi predisporre all’insorgenza di ulcere duodenali.

Ulcere e microorganismi

Oltre ad H.pylori, altri microorganismi contribuiscono alla patogenesi dell’ulcera.

Batteri quali Shigella, Salmonella e Campylobacter sono in grado di invadere e danneggiare la mucosa intestinale e la lamina propria, causando ulcerazioni, infiammazioni ed emorragie. Anche Entamoeba histolytica, un parassita umano associato alla dissenteria, è in grado di determinare la formazione di ulcere a livello del colon.

Epidemiologia

La prevalenza dell’ulcera peptica nella popolazione generale è stata stimata intorno al 5-10%; l’incidenza è di un caso ogni 1000 persone l’anno. In particolare, si è osservato come la mortalità per questo tipo di patologia sia nettamente superiore in individui nati a cavallo tra il XIX e il XX secolo. Negli ultimi 20-30 anni, grazie ad un miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie e alla sempre crescente disponibilità di farmaci, si è potuto assistere ad una netta diminuzione di prevalenza ed incidenza, soprattutto nei paesi ad alto reddito.

Sebbene questa diminuzione sia associata a tutte le tipologie di ulcere si è notato che, soprattutto negli ultimi anni, c’è stato un calo generale delle infezioni da H. pylori.

Attraverso alcuni studi su popolazioni si è potuto osservare come una prevalenza di ulcere sia associata a tutti quei paesi nei quali si ha una maggiore prevalenza delle infezioni da H. pylori. In particolare, attraverso uno studio epidemiologico effettuato a Shangai, si è potuta osservare una prevalenza dell’infezione da H. pylori del 73,3% nella popolazione totale e del 92,6% nei pazienti con ulcera. In più, i risultati hanno dimostrato che la prevalenza di ulcera nella popolazione orientale (in questo caso di Shanghai; 17,2%) è sostanzialmente più alta che nelle popolazioni occidentali (4,1%).

Test strumentali e di laboratorio

La diagnosi di ulcera peptica si compone di una prima anamnesi e di successivi test invasivi/non invasivi che vadano sia a studiare l’area di ulcerazione e sia a rilevare la presenza del batterio responsabile.

Per quanto riguarda l’anamnesi è importante investigare la presenza di dolore epigastrico soprattutto dopo il pasto, di bruciore e sensazione di pienezza precoce. I metodi di indagine e gli esami più utilizzati sono:

  • Analisi del sangue;
  • Analisi del siero gastrico in caso di sindrome di Zollinger-Ellison per misurare i livelli sierici di gastrina;
  • Esofagogastroduodenoscopia (EGD): si tratta di un esame che permette l’esplorazione di esofago, stomaco e duodeno al fine di individuare l’eventuale presenza di ulcere;
  • Biopsie.
Figura 5 - ulcera nel duodeno
Figura 5 – Ulcera duodenale, visione endoscopica. [Fonte: https://www.sciencephoto.com/media/442802/view]

Test per la ricerca di Helicobacter pylori

Per investigare la presenza di H. pylori vengono invece utilizzati test quali:

  • Urea breath test: è uno degli esami più importanti avendo alta specificità e sensibilità. Al paziente viene chiesto di espirare all’interno di una provetta in seguito all’ingestione di una bevanda contenente urea. Il rilevamento di anidrite carbonica marcata si associa alla presenza del batterio;
  • Test dell’antigene fecale (HpSAg): permette di rilevare la presenza dell’antigene di H. pylori all’interno delle feci;
  • Esame colturale: il batterio viene fatto crescere su dei terreni di coltura, generalmente Agar sangue. Questo metodo viene però utilizzato prevalentemente per valutare le varie terapie antibiotiche e studiare quindi la capacità del batterio di resistere agli antibiotici;
  • Test rapido dell’ureasi: permette di rilevare la presenza dell’enzima ureasi. Affinché il test sia effettivo, devono essere presenti batteri in concentrazione di almeno 10 5; soggetti sotto terapia antibiotica potrebbero infatti ottenere dei risultati falsati. Ma come si esegue? Un frammento bioptico dello stomaco viene posto in un mezzo contenente urea e un indicatore di pH (solitamente rosso fenolo). La presenza dell’enzima ureasi fa si che l’urea venga scissa in ammoniaca e anidride carbonica; l’ammoniaca aumenta il pH del mezzo facendo portando al viraggio del colore da giallo a rosa/rosso.
Figura 6 - test rapido per la presenza di ureasi
Figura 6 – Test rapido per l’ureasi. [Fonte: https://en.wikipedia.org/wiki/Rapid_urease_test#/media/File:Rapid_urease_test.JPG]

Terapia

Il trattamento delle ulcere dipende dalla tipologia di ulcera considerata. Per il trattamento dell’infezione da H. pylori vengono generalmente utilizzati antibiotici in associazione ad inibitori della pompa protonica (PPI). Il trattamento maggiormente utilizzato prevede una terapia quadrupla con inibitori della pompa protonica, un sale di bismuto, tetraciclina e metronidazolo.

Nei soggetti intolleranti al busmuto si utilizzano PPI, claritromicina, amoxicillina e metronidazolo. La terapia deve essere sostenuta per 14 giorni. Il trattamento non è sempre efficace, dal momento che circa il 5-10% dei pazienti non riscontra alcun beneficio.

Gli inibitori della pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo, ecc.) non vengono però utilizzati solamente in presenza di H. pylori; questi agiscono diminuendo la produzione di acido gastrico per circa 24-48 ore attraverso il blocco della pompa protonica. E’ però importante non eccedere nell’utilizzo di questi farmaci a causa dei problemi che potrebbero derivarne. Innanzitutto, la soppressione della secrezione acida potrebbe essere associata ad una maggior proliferazione di patogeni come Salmonella; secondo poi, l’utilizzo a lungo termine di inibitori porta a malassorbimento di vitamina B12.

Fonti

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