Il microbiota intestinale come orologio biologico

“I giorni sono forse uguali per un orologio, ma non per un uomo.” (Marcel Proust)

Il caro amico Proust aveva ragione: i nostri anni non possono essere solo definiti da un paio di lancette sincronizzate allo stesso tempo, ancor più quando parliamo di orologio biologico.

Un orologio biologico non è altro che un meccanismo di regolazione endogeno all’organismo, che, indipendentemente da stimoli esterni, coordina la fisologia dell’organismo stesso, basandosi su meccanismi biologici “invisibili”.

La presenza di uno o più tic-tac endogeni sta attualmente suscitando molto interesse da parte della comunità scientifica, come ci dimostra l’attribuzione del Premio Nobel per la Scienza del 2017, vinto dai genetisti Seymour Benzer e Ronald Konopka proprio per la
scoperta del ritmo circadiano. Allo stesso tempo, altri biomarcatori biologici sono afferibili ad un orologio dell’etá, una sorta di “ritmo degli anni”. Per esempio, il grado di metilazione di alcune sequenze geniche e determinati profili trascrittomici sono stati ampiamente descritti all’interno di questa categoria. Ma, sorprendentemente, un altro protagonista si aggiunge alla lista: il nostro amato microbiota intestinale. Il ruolo chiave del microbiota nell’identificazione e predizione tanto di malattie neurodegenerative tipiche dell’etá avanzata, quanto di condizioni fisio-patologiche del periodo neonatale è ormai noto.

Tuttavia, la maggior parte degli studi in quest’ambito si ferma ad un primo livello di analisi, così detto generazionale, attraverso la distinzione di tre diversi profili di microbiota: quello dell’ infanzia, dell’ età adulta e dell’ età avanzata.

Ma l’alternanza e prevalenza di alcune specie microbiche rispetto ad altre, a livello intestinale, è un processo in continuo rinnovamento negli anni e che, pertanto, non può essere ridotto ad una mera classificazione generazionale.

Infatti, l’applicazione di avanzate tecniche analitiche di metagenomica ha permesso ai ricercatori dell’Insilico Medicine, negli USA, di andare oltre questa semplicistica classificazione e di mettere a punto un modello di predizione della sua variazione durante l’intero arco della nostra vita.

L’implementazione di un modello di predizione dell’età biologica è stata possibile grazie all’utilizzo di varie tecniche di apprendimento automatico, a partire da una quantitá considerevole di dati metegenomici provenienti da 1165 individui sani di diverse nazionalitè e con un’etá compresa tra i 20 e i 90 anni.

Il totale dei campioni disponibili (circa 3500) è stato casualmente separato in due gruppi: il 90% nel gruppo “training” ed il restante 10% nel gruppo di validazione. I ricercatori hanno testato la validitá di due modelli di regressione: l’uno derivante dall’uso di profili tassonomici dei campioni individuali e l’altro ottenuto a partire dai profili tassonomici corretti rispetto alla media dei campioni derivanti da uno stesso individuo.

Entrambi i modelli sono stati quindi addestrati come modello di regressione e validati mutualmente più volte fino a selezionarne il migliore, in termini di robustezza.

In un primo momento, grazie all’uso di un metodo analitico chiamato Permutation Feature Importance (PFI), gli studiosi hanno identificato i 95 taxa che giocano un ruolo importante nella predizione microbiologica dell’età, cioè i taxa che determinavano un riarrangiamento consistente del modello predittivo precedentemente messo a punto.

In un secondo momento, gli studiosi si sono serviti dell’approccio ALE per caratterizzare il comportamento dei 95 taxa identificati nella predizione dell’etá. In particolare, questo metodo permette di stabilire la risposta del modello di regressione rispetto a cambiamenti delle abbondanze relative dei diversi taxa.

Immagine: Range ALE (intervallo compreso 5% e 95%) per i 95 taxa selezioanti. I taxa in rosso modificano in senso negativo il modello di predizione, al contrario quelli in blu i modificano in senso positivo, mentre in verde sono rappresentati i taxa con un comportamento indifferente rispetto al modello di predizione dell’età. Di questi taxa solo 39 influenzano la predizione dell’etá per pù di un anno.

Pertanto, alcune specie microbiche hanno mostrato una relazione diretta tra la loro abbondanza e l’incremento costante della predizione dell’etá (ad esempio Eubacterium hallii). Altre specie microbiche, invece, sembrano essere inversamente correlate con la predizione dell’età (come Bacteroides vulgatus).

Attraverso questo tipo di analisi, dei 95 taxa previamente selezionati, solo 39 sembrano cambiare significativamente la predizione dell’età di più di un anno, definendo quindi il profilo dell’orologio microbiologico.

E’ interessante notare che tra i 39 taxa sono comprese tanto specie batteriche benefiche (quale ad esempio Bifidobacterium) quanto specie batteriche normalmente classificate come patogene quale Pseudomonas aeruginosa . 

In questo modo, si ottiene un profilo di predizione che è indipendente dalla natura della relazione microbiota-ospite e fuori dai comuni termini classisti di giovinezza o longevità.

Piuttosto, i ricercatori suggeriscono come questo modello rispecchi in qualche modo quelle specie resilienti del tratto gastro-intestinale che si sono adattate allo stile di vita e alla dieta di una determinata fascia d’età. Allo stesso tempo peró, questo ragionamento potrebbe essere fuorviante per la funzione del modello di predizione stesso, in quanto questo potrebbe in realtá essere correlato solo ad un fattore generazionale.

La prova del 9 della veridicitá di tale orologio biologico? Magari, verificare che il profilo microbiotico identificato oggi per i soggetti giovani sia la corrispondente firma della vecchiaia tra 50 anni. Futuri studi in quest’ambito ce lo potranno confermare

Serena Galiè

Bibliografia:

  • Human microbiome aging clocks based on deep learning and tandem of permutation feature importance and accumulated local effects (Galkin et al., 2018)

Informazioni su Serena Galié 35 Articoli
Laureata in Biotecnologie Mediche con curriculum internazionale in Management in Medical Biotechnology presso l'Università Alma Mater Studiorum di Bologna. Master in Biotechnology of Environment and Health presso l'Università di Oviedo, in Spagna. Attualmente studentessa di un PhD in Nutrizione e Metabolismo presso l'Università Rovira I Virgili, a Tarragona in Spagna.

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