Inibitori delle proteasi virali

Analizziamo la storia e le prospettive degli inibitori delle proteasi virali nella lotta alle infezioni da HIV ed alla mortalità da AIDS.

Indice

Inibitori delle proteasi e HIV
HIV-1 proteasi: come funziona?
Drug Design per la svolta storica
Terapia HAART e ruolo degli inibitori delle proteasi
- Inibitori delle proteasi di prima generazione
- PI di seconda generazione
Limiti e criticità
Riflessioni conclusive
Bibliografia e sitografia

Inibitori delle proteasi e HIV

Gli inibitori delle proteasi (PI) sono una classe di sostanze appartenenti alla macrocategoria dei farmaci antivirali. Nel linguaggio farmacologico si è soliti riferirci a tali inibitori esclusivamente in merito alle proteasi da HIV, in risposta all’enorme impatto clinico e sociale dell’AIDS, la sindrome da immunodeficienza acquisita, conseguente all’infezione da HIV.

Il virus da immunodeficienza umana (HIV) non è però l’unico a presentare una proteasi. Per altre infezioni virali si è soliti specificare il nome del virus corrispondente come nel caso delle SARS-Cov-2-PI oppure HCV-PI in riferimento a covid ed epatite C rispettivamente.

HIV-1 proteasi: come funziona?

L’HIV-1 proteasi svolge un ruolo decisivo nel ciclo vitale dell’HIV. Il compito di questo enzima è di scindere la grande poliproteina virale, di cui esso stesso fa parte, in frammenti funzionali indispensabili per la formazione di virioni maturi ed infettivi. Le reazioni di taglio operate dall’enzima devono avvenire “a tempo” in modo da garantire uno sviluppo adeguato del virus prima che la poliproteina sia distrutta.

L’HIV proteasi rappresenta, quindi, un eccellente bersaglio per le terapie farmacologiche.

Drug Design per la svolta storica

*Figura 2 -Struttura HIV-1 proteasi (catena A – in blu, catena B – in verde). I residui Asp-25 e Asp-25′ colorati di rosso costituiscono il sito attivo dell’enzima.*

Gli inibitori delle proteasi (PI) sono il risultato di uno sviluppo razionale derivato dalla struttura della HIV-1 proteasi. Questo enzima è un dimero contenente due aspartati catalitici (Fig.2 in rosso), in grado di generare una tasca utile ad ospitare la porzione del filamento proteico destinata al taglio.

La funzione dei PI è quella di occupare questa sezione impedendo il normale funzionamento dell’enzima. Il farmaco, infatti, instaura un legame differente da quello peptidico normalmente riconosciuto dall’enzima.

L’intermedio del normale processo di lisi della proteina mima la struttura classica determinando, però, un blocco funzionale alla luce della sua diversa configurazione.

Terapia HAART e ruolo degli inibitori delle proteasi

I PI sono parte integrante del protocollo HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) che può includere l’utilizzo concomitante di diverse classi di farmaci ad azione antivirale. Tale approccio consente di ridurre i dosaggi delle singole molecole e di contrastare efficacemente eventuali resistenze farmacologiche generate dal virus.

Grazie al protocollo HAART, l’AIDS è passata da condizione ad alta mortalità a patologia cronica e gestibile, migliorando notevolmente l’aspettativa di vita dei pazienti.

I passi in avanti della ricerca degli ultimi decenni, però, si scontrano con le stime di UNAIDS che nel 2024 registrava oltre 40 milioni di persone sieropositive all’HIV e circa 600mila decessi annui correlati ad AIDS.

Inibitori delle proteasi di prima generazione

Rappresentano i primi inibitori della proteasi commercializzati e comprendono molecole quali il saquinavir, l’indinavir ed il ritonavir.

Saquinavir

Inibitori delle proteasi — Meccanismo d’azione del Saquinavir nell’HIV. La traduzione di una proteina di fusione tra i geni pol e gag porta alla formazione dell’HIV proteasi. Questa si scinde autonomamente dalla poliproteina ed opera su essa dei tagli che portano ad enzimi strutturali e replicativi. Saquinavir mima il legame peptidico tra Phe-Pro determinando un’inibizione competitiva della sua attività.

Approvato nel 1995 negli USA è utilizzato ancora oggi nel trattamento delle infezioni da HIV in associazioni ad altri antiretrovirali.

Agisce occupando il sito catalitico della proteasi HIV-1 ed impedendo la scissione corretta della poliproteina, necessaria alla formazione di virioni maturi.

I principali effetti collaterali conseguenti al suo utilizzo sono a carico del tratto gastrointestinale con diarrea e nausea ai quali si aggiungono affaticamento, iperlipidemia e lipodistrofia in caso di uso prolungato.

Metabolizzato mediante il CYP3A4, può causare un aumento dei livelli sierici di aminotransferasi risolvibili di frequente senza complicazioni e che solo di rado si traducono in danno epatico acuto.

Una molecola simile, l’indinavir, condivide meccanismo d’azione, problemi di bassa biodisponibilità ed effetti collaterali principali.

Ritonavir

Nato con caratteristiche simili agli altri PI di prima generazione, viene utilizzato secondo modalità diverse.

Grazie ad un legame molto forte con l’enzima CYP3A4, responsabile del metabolismo di questi farmaci, viene dispensato in combinazione con altri inibitori delle proteasi per migliorarne la biodisponibilità (effetto boost). Sfruttando questo meccanismo è in grado già a basse dosi di prolungare significativamente l’emivita delle altre molecole.

PI di seconda generazione

Sono stati sviluppati in risposta alle esigenze cliniche ed alle limitazioni della prima generazione quali bassa biodisponibilità e resistenze farmacologiche. Tra le molecole di questo gruppo, darunavir ed atazanavir devono essere usati con cautela insieme ad altri farmaci metabolizzati mediante il CYP3A4 al fine di evitare alterazione delle concentrazioni plasmatiche.

Darunavir

Il Darunavir, molecola approvata dall’FDA nel 2006, ha determinato un miglioramento nelle terapie antiretrovirali. La sua struttura flessibile gli consente di agire sia su pazienti naïve che in quelli già trattati, superando in parte le resistenze farmacologiche rispetto a molecole di vecchia generazione.

Viene somministrato in associazione con un booster come ritonavir per aumentarne la biodisponibilità. Utilizzato anche su bambini di età maggiore ai tre anni va assunto con cibo al fine di migliorarne l’assorbimento.

Il trattamento con darunavir consente di ridurre la carica virale e di aumentare il numero di linfociti CD4, contribuendo al recupero della funzione immunitaria.

Da un punto di vista strutturale l’efficienza di questa molecola contro le proteasi dipende dalla capacità di instaurare legami multipli: il principale è situato nel sito catalitico, in aggiunta interagisce con l’enzima a livello di porzioni mobili, i cosiddetti “flap”, sezioni che stabilizzano il substrato durante la fase di taglio.

La sua flessibilità strutturale, quindi, gioca un ruolo importante nella sua adattabilità alle varie forme dell’enzima ed alle mutazioni.

Gli effetti collaterali più comuni includono nausea, diarrea, dolore addominale e rash cutaneo. Più raramente determina epatotossicità, iperglicemia, redistribuzione del grasso corporeo e, in casi molto rari, sindrome di Stevens-Johnson. Il farmaco è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave.

Atazanavir

Questa molecola contrasta lo sviluppo dell’HIV attraverso un’unica somministrazione giornaliera in associazione ad un booster farmacocinetico come ritonavir. Si distingue per un minor impatto sul profilo lipidico, aspetto degno di nota per pazienti con rischio CV.

Condivide con le altre molecole gli effetti collaterali gastrici come diarrea e nausea. Può determinare altresì un aumento della bilirubinemia provocando ittero, generalmente non associato a danno epatico.

A differenza di Darunavir risulta meno efficace in pazienti che hanno sviluppato resistenze ai PI di prima generazione.

Limiti e criticità

Alcune motivazioni rendono complesse le terapie con PI condizionando sia la pratica clinica che le scelte sullo sviluppo di nuove molecole per il futuro. Tra le principali criticità rientrano:

Resistenze farmacologiche: principalmente a carico degli inibitori di proteasi di prima generazione.
Interazioni farmacologiche: coinvolgono numerosi medicinali e necessitano di un’analisi coerente.
Effetti collaterali e tollerabilità della terapia: possono determinare una scarsa aderenza ed obbligano ad una valutazione dell’efficacia farmacologica in relazione al singolo paziente.

Questi limiti hanno incentivato una ricerca verso farmaci più efficaci, selettivi, tollerabili e non coinvolti dai meccanismi di resistenza.

Riflessioni conclusive

Gli inibitori delle proteasi hanno segnato una svolta nella lotta alle infezioni da HIV, contribuendo a trasformare l’AIDS da malattia ad alta mortalità a patologia cronica e gestibile all’interno del protocollo HAART. La loro evoluzione, guidata dall’emergere di resistenze farmacologiche e da un raffinato lavoro di drug design, riflette un equilibrio dinamico tra innovazione farmacologica ed adattamento virale in cui la ricerca continua ad incalzare un bersaglio in costante cambiamento.