Apoptosi: il suicidio della cellula

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Cos’è l’apoptosi?

Con il termine apoptosi si definisce un vero e proprio “suicidio” della cellula in un organismo pluricellulare. Nel corpo umano, ogni giorno, muoiono circa cinquanta miliardi di cellule. A differenza della necrosi infatti, la cellula ad un certo punto va incontro ad un vero e proprio processo di morte programmata, che fa parte del suo normale ciclo vitale. Se nella necrosi la cellula muore a causa di un danno, quindi a seguito di traumi, azione di veleni, tossine o altre condizioni sfavorevoli, l’apoptosi comprende una serie di meccanismi biochimici ben definiti.

Questo affascinante meccanismo è fondamentale per la fisiologia dell’organismo: senza di essa infatti non ci sarebbe la morfogenesi di organi e tessuti, né una corretta risposta immunitaria durante un’infezione. Senza l’apoptosi ad esempio, non ci sarebbe la separazione delle dita durante lo sviluppo della mano. E’ anche molto importante per l’omeostasi cellulare, cioè il corretto equilibrio nel numero di cellule.

La mitosi, e quindi la proliferazione cellulare, dev’essere necessariamente bilanciata dalla morte di un egual numero di cellule, altrimenti possono svilupparsi tumori o danni al tessuto per perdita di cellule. Molto spesso le cellule danneggiate da stress ambientale o che hanno subito mutazioni a livello del DNA vanno incontro ad apoptosi. Sarebbe infatti un problema se tutte le cellule danneggiate e potenzialmente pericolose si riproducessero normalmente!

 Apoptosi e digestione della cellula
Figura 1 – Apoptosi e digestione della cellula

Processi biochimici dell’apoptosi

La morte programmata della cellula ha inizio all’arrivo di specifici segnali dall’esterno (via estrinseca), che indicano che quella determinata cellula dev’essere eliminata. Uno di questi è il fattore di necrosi tumorale (TNF) prodotto da cellule del sistema immunitario e da macrofagi durante un’infezione o se sono presenti cellule tumorali. Questi “segnali di morte” sono i ligandi di specifici recettori. Si attiva quindi una trasduzione del segnale che porta alla morte per apoptosi della cellula che esprime il recettore in questione, attraverso l’attivazione di proteine proteolitiche chiamate caspasi.

Allo stesso tempo, anche la mancanza di fattori trofici, e quindi segnali di vita, inducono l’apoptosi, così come segnali interni come ipossia o radiazioni (via intrinseca). La sequenza di eventi coinvolge diverse proteine. La proteina Bad, normalmente fosforilata quando ci sono fattori trofici, in assenza di questi si lega a due proteine antiapoptotiche, Bcl1 e Bcl2, che si trovano nella membrana esterna del mitocondrio. Grazie a questa interazione, le due proteine antiapoptotiche non si legheranno a Bax, ed è proprio quest’ultimo fattore proteico che, essendo libero da legami, può determinare un flusso di ioni che provoca la fuoriuscita del citocromo c dal mitocondrio. Questo, nel citoplasma, si lega al fattore Apaf, che a sua volta si lega e attiva una cascata di caspasi che portano alla morte programmata della cellula.

Gli eventi che si susseguono non sono altro che dei cambi di morfologia della cellula che fanno sì che questa venga digerita, e quindi eliminata. In tutti i casi avviene la rottura della membrana nucleare, la formazione di vescicole (blebbing) e la scomposizione del DNA genomico in strutture nucleosomiche.

Panoramica delle vie di segnalazione dell'apoptosi e degli effetti della segnalazione pro-sopravvivenza, delle cellule immunitarie e del microambiente tumorale
Figura 2 – Panoramica delle vie di segnalazione dell’apoptosi e degli effetti della segnalazione pro-sopravvivenza, delle cellule immunitarie e del microambiente tumorale

Apoptosi e cancro

Dato che l’apoptosi è un processo che bilancia la presenza e il numero di cellule in un tessuto, viene da sé l’importanza di questo meccanismo nello sviluppo di tumori. Numerosi oncogeni sono direttamente soppressori dell’apoptosi. Gli oncogeni possono sia ridurre la sintesi di proteine necessarie all’apoptosi, sia stimolare la sintesi di soppressori dell’apoptosi. Molti farmaci oncologici infatti hanno come target i processi apoptotici, per promuovere l’eliminazione di cellule tumorali (agenti pro-apoptotici).

Alcuni agenti antitumorali approvati dalla FDA hanno come target direttamente le vie apoptotiche, in particolare i membri della famiglia Bcl2. Altre strategie terapeutiche promettenti sfruttano le vie dei soppressori tumorali o il microambiente tumorale, e le terapie farmacologiche combinate. Per citare un esempio, è stato dimostrato che piccole molecole che prendono di mira un sito regolatorio Bax inducono l’apoptosi nei modelli murini di cancro polmonare.

Anche il gene Bcl2 è stato dimostrato importante nello sviluppo di neoplasie, come nel linfoma follicolare, nella leucemia linfocitica cronica, nel linfoma a cellule. Ed ancora, in altre tumori del sangue come il mieloma multiplo, il linfoma diffuso a grandi cellule B, la leucemia linfoblastica acuta, la leucemia mieloide acuta e la leucemia mieloide cronica.

Apoptosi e altre patologie

La morte cellulare programmata ha un importante ruolo nello sviluppo del nervo centrale e nello sviluppo di alcune malattie neurodegenerative. Ricordiamo la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, la malattia di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l’ictus.

Anche in alcune malattie cardiache c’è un importante coinvolgimento dell’apoptosi: in diversi studi è suggerito che nel miocardio normale esiste un turnover lento sostenuto dalle cellule staminali. In condizioni patologiche invece la morte supera la mitosi con conseguente insufficienza cardiaca. L’apoptosi è molto rara nel miocardio normale con un tasso riportato dello 0,001-0,002%, ma è aumentata nelle patologie cardiache.

Sostanze naturali come pro-apoptotici

In un recente studio è stato analizzato il ruolo dei flavonoidi come agenti anti-cancro che promuovono l’apoptosi nelle cellule tumorali. I flavonoidi sono metaboliti vegetali secondari responsabili del colore e dell’aroma dei fiori, noti per le loro proprietà antibatteriche e antiossidanti. I composti naturali derivati ​​dalle piante sono di grande interesse per la loro elevata biodisponibilità, sicurezza, effetti collaterali minimi ed economicità. Nel processo di carcinogenesi, i flavonoidi interferiscono con molteplici vie di trasduzione del segnale e andando ad aumentare l’apoptosi.

Figura 3 - Struttura di un flavonoide (apigenina)
Figura 3 – Struttura di un flavonoide (apigenina)

Fonti:

  • Targeting apoptosis in cancer therapy, B. A. Carneiro, W. S. El-Deiry, 2020
  • The rise of apoptosis: targeting apoptosis in hematologic malignancies, R. Valentin, S. Grabow, M. S. Davids, 2018
  • Biologia dei tessuti, R. Colombo, E. Olmo
  • Flavonoids in cancer and apoptosis, M. Abotaleb, S. Mathews Samuel, E. Varghese, S. Varghese, P. Kubatka, A. Liskova, D. Büsselberg, 2019
  • Role of Apoptosis in disease, B. Favaloro, N. Allocati, V. Graziano, C. Di Ilio, V. De Laurenzi, 2012

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