Agonisti del GLP-1: descrizione, principi attivi e indicazioni terapeutiche

Generalità degli agonisti del GLP-1

Gli agonisti del GLP-1 sono una classe di farmaci ipoglicemizzanti utilizzati per il trattamento del diabete di tipo 2. Sono somministrati per via sottocutanea ed agiscono stimolando la secrezione di insulina. Sono anche detti “farmaci incretino-mimetici” poichè sono in grado di simulare gli effetti delle incretine.

Le incretine sono ormoni peptidici, prodotti dal nostro organismo nel tratto gastrointestinale. Sono secrete dopo i pasti ed hanno la funzione di controllare la glicemia postprandiale. Comprendono il GLP-1 (Glucagon-like peptide 1), prodotto dalle cellule L di ileo e colon e il GIP (Gastric inhibitory peptide), prodotto dalle cellule K del duodeno.

Il GLP-1 prodotto dal nostro organismo viene degradato in pochi minuti dall’enzima dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4); quindi, non può essere usato a scopo terapeutico come tale, se non tramite un’infusione endovenosa continua. Gli analoghi sintetici del GLP-1 hanno permesso di aggirare questo ostacolo: resistono, infatti, all’inattivazione enzimatica e, per questo, sono utilizzabili nella terapia del diabete di tipo 2.

Il primo agonista del GLP-1, l’exenatide, è stato sintetizzato a partire dall’exendin-4, una proteina naturale isolata per la prima volta dalla saliva della lucertola Gila monster (fig. 1). Grazie ad una omologia di sequenza del 52% rispetto al GLP-1 umano, questa prima molecola presenta un’affinità di legame per il recettore del GLP-1.

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

I pazienti con diabete di tipo 2 presentano una ridotta secrezione di GLP-1 in risposta al pasto, che contribuisce all’iperglicemia postprandiale. Inoltre, il diabete di tipo 2 è una patologia associata a molteplici fattori di rischio cardiovascolare: i diabetici, infatti, hanno un rischio di sviluppare malattie cardiovascolari doppio rispetto ai soggetti non diabetici. Gli agonisti del GLP-1, oltre ad agire sul controllo glicemico, hanno recentemente dimostrato chiari effetti positivi sulla prevenzione degli eventi cardiovascolari.

In base a tali evidenze, secondo le recenti linee guida, gli agonisti del GLP-1 sono indicati in pazienti diabetici obesi/in sovrappeso e con elevato rischio cardiovascolare. Trials clinici, infatti, hanno dimostrato che gli analoghi sintetici del GLP-1, in particolare quelli a lunga durata d’azione, riducono la mortalità dovuta ad eventi cardiovascolari maggiori.

Possono essere usati in monoterapia, se la metformina non è tollerata oppure è controindicata; in genere, però, sono prescritti in combinazione con insulina e/o ipoglicemizzanti orali. Gli agonisti del GLP-1 sono controindicati, invece, in pazienti con pancreatite in atto o pregressa.

Meccanismo d’azione degli agonisti del GLP-1

Gli analoghi sintetici del GLP-1 si legano al recettore del GLP-1 endogeno, espresso in molti tessuti del nostro organismo. Agiscono, quindi, mimando gli effetti delle incretine. Questi ormoni, soprattutto il GLP-1 (fig. 2), hanno diversi organi bersaglio dove svolgono importanti funzioni fisiologiche.

Il controllo della glicemia da parte degli agonisti del GLP-1 avviene, in maniera glucosio-dipendente, tramite diversi meccanismi:

• aumentando la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas;
• diminuendo la secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa del pancreas;
• rallentando lo svuotamento gastrico;
• riducendo l’appetito, grazie all’azione sul centro della fame ipotalamico.

Inoltre, gli agonisti del GLP-1 hanno effetti neutrali o positivi sul peso corporeo: se associati a metformina, il calo ponderale può raggiungere i 3 Kg. Infine, diversi studi, sia in vitro che in vivo, hanno dimostrato che questi farmaci esercitano un effetto protettivo sulle cellule beta del pancreas, promuovendone la proliferazione e la nuova sintesi, a partire da cellule progenitrici.

Principi attivi e farmacocinetica

In base alle caratteristiche farmacocinetiche, gli agonisti del GLP-1 sono classificati in farmaci:

• a breve durata d’azione (short-acting) – Hanno un’emivita di 2-5 ore (exenatide e lixisenatide) oppure di 12 ore (liraglutide) e vengono somministrati una o due volte al giorno;
• a lunga durata d’azione (long-acting) – Sono somministrati una volta a settimana poichè hanno un’emivita di alcuni giorni (exenatide LAR, dulaglutide, albiglutide e semaglutide).

I principali agonisti del GLP-1 attualmente disponibili sono elencati in figura 3. Una recente meta-analisi, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza della terapia con gli agonisti del GLP-1, ha osservato che quelli long-acting riducono più efficacemente l’emoglobina glicata (HbA1c) e la glicemia a digiuno rispetto agli short-acting e possono, quindi, essere usati anche in monoterapia.

Semaglutide, primo agonista del GLP-1 orale

Semaglutide è l’unico agonista del GLP-1 disponibile anche in formulazione orale. L’autorizzazione, da parte dell’EMA nel 2020, si è basata sui dati dei 10 studi clinici del programma “PIONEER”, che complessivamente hanno arruolato 9543 partecipanti. I trials hanno indagato l’efficacia e la sicurezza di semaglutide orale sia in monoterapia che in combinazione con altri trattamenti. Il farmaco ha dimostrato un profilo sicuro durante tutto il programma, oltre ad una efficacia d’azione e ad una sicurezza cardiovascolare pari a quelle della forma iniettabile, precedentemente approvata. La disponibilità di una formulazione orale rappresenta un’opzione terapeutica meno invasiva per i pazienti trattati con gli agonisti del GLP-1.

Inoltre, semaglutide in forma iniettabile sembra essere un farmaco promettente anche per il trattamento dell’obesità. Infatti, uno studio clinico pubblicato sul New England Journal of Medicine ha testato l’efficacia di un’iniezione settimanale di semaglutide nella riduzione del peso corporeo. La sperimentazione ha coinvolto circa duemila persone obese (BMI medio 38) e, dopo 16 mesi di trattamento, i ricercatori hanno osservato una perdita di peso del 20% in un paziente su tre. Semaglutide, quindi, potrebbe rivelarsi utile per la perdita di peso in pazienti con un BMI compreso tra 30 e 40.

Reazioni avverse ed interazioni degli agonisti del GLP-1

Il trattamento con gli agonisti del GLP-1 è generalmente ben tollerato e non si associa a ipoglicemia. Gli effetti avversi più comuni sono nausea e vomito, in genere lievi e più frequenti nelle settimane iniziali. Un evento raro ma grave è la pancreatite acuta: è necessario, quindi, prestare attenzione nei pazienti con una storia clinica di pancreatite. Inoltre, sono stati segnalati alcuni casi di colecistite in pazienti trattati con exenatide. Riguardo alle interazioni con altri farmaci, la capacità degli agonisti del GLP-1 di ritardare lo svuotamento gastrico può influire sull’assorbimento di altri medicinali assunti in concomitanza.

Fonti

• Bertoccini L. e Baroni M.G. “New hypoglycemic drugs and cardiovascular protection”. GIA 2018; 9:13-26
• Candido R. “GLP-1 receptor agonists: evolution and advancement in the treatment of type 2 diabetes mellitus”. JAMD 202; 24(2)
• www.siditalia.it

Crediti immagini

• piudonna.it (immagine in evidenza)
• nps.gov (immagine 1)
• springer.com (immagine 2)
• jamd.it (immagine 3)