Generalità
Le antracicline sono composti farmacologici ad attività antitumorale e antiproliferativa. Sono stati isolati negli anni ‘70 da batteri del suolo, in particolare da Streptomyces peuceticus.
Struttura
Le antracicline possono essere definite come glicosidi ossia come molecole contenente una porzione agliconica è una zuccherina.
Nel caso delle antracicline, la porzione agliconica è il sistema tetraciclico costituito da una porzione antracicliconica condensata a un anello cicloesanico.
All’interno della porzione antraciclinonica possiamo distinguere una porzione chinonica e una fenolica che svolgono un ruolo importante come chelanti del ferro. Questa caratteristica è legata alla tossicità tipica di questi composti.
La porzione zuccherina, legata all’ anello mediante un legame glicosidico, è invece costituita da un amminozucchero.
Meccanismo d’azione
Le antracicline svolgono il loro ruolo come antitumorali attraverso tre distinti meccanismi d’azione.
Meccanismo di intercalazione
In primo luogo, attuano un meccanismo di intercalazione grazie al sistema planare degli anelli A, B e C che si intercalano nei residui di cisteina e guanina del DNA. Questo sistema viene stabilizzato grazie a legami idrofobici e legami ad idrogeno. Inoltre, l’amminozucchero nella sua forma protonata stabilizza ulteriormente questa interazione intercalandosi nei solchi minori e dando luogo a legami ionici col gruppo fosfato.
Meccanismo di inibizione della topoisomerasi
Il secondo meccanismo è l’inibizione della topoisomerasi II.
Com’è noto, le topoisomerasi sono enzimi che permettono lo svolgimento del DNA dalla forma superavvolta (ossia la forma compatta che ha all’interno del nucleo) a quella rilassata.
Questi enzimi contengono una tirosina e dunque hanno un gruppo OH nucleofilo che può dare un complesso covalente formando un legame estereo.
Le antracicline vanno ad intercalarsi tra le catene di DNA stabilendo, insieme alla Topoisomerasi II, un complesso ternario. In questo modo, la formazione del legame fosfodiestereo tra i due zuccheri adiacenti viene impedita e come conseguenza si avrà il blocco della trascrizione del DNA e quindi un effetto antiproliferativo.
Meccanismo di alchilazione del DNA
Un terzo meccanismo delle antracicline è stato dimostrato poiché si è visto che le antracicline possono svolgere un’azione citotossica attraverso una reazione di alchilazione del DNA in particolari condizioni. Questo meccanismo si verifica attraverso la formazione di specie reattive responsabili dell’alchilazione del DNA, che si formano tra il gruppo amminico dello zucchero e la formaldeide, che può derivare dal metabolismo cellulare. In presenza di antracicline, la formaldeide e lo zucchero danno luogo a un’immina, o base di Schiff, che risulta reattiva nei confronti del gruppo amminico della guanina. Il gruppo amminico della guanina può attaccare la base di Schiff formando un prodotto di alchilazione.
Antracicline naturali
Le antracicline naturali sono Daunorubicina (Fig.1) e Doxorubicina (Fig.2), di cui riportiamo nell’immagine la struttura.
Entrambi i composti sono composti tetraciclici, ed entrambe possiedono la daunosammina come amminozucchero.
La differenza tra le due molecole si trova in posizione 14.
Nella Daunorubicina è presente un metile, mentre nella Doxorubicina è presente un gruppo idrossimetilico.
La Doxorubicina, in cui la riduzione del carbonile ad alcol è sfavorita grazie alla presenza dell’ossidrile, risulta meno tossica.
Antracicline semi-sintetiche
Dai composti naturali sono stati sviluppati dei composti di semi-sintesi.
Tra questi ricordiamo l’Idarubicina (Fig.3) e l’Epirubicina (Fig.4) sintetizzate rispettivamente a partire dalla Daunorubicina e dalla Doxorubicina.
Idarubicina
L’Idarubicina si differenzia dagli altri composti per la mancanza del sostituente in posizione 4 sull’anello D. La mancanza di questo gruppo metossi porta ad un aumento della lipofilia e questo migliora la permeabilità attraverso le membrane aumentando le probabilità della molecola di raggiungere il suo target, che si trova a livello nucleare.
Inoltre, composti più lipofili, dal punto di vista della distribuzione, comportano il legame alle proteine plasmatiche di questi composti, e sono meno facilmente escrete rispetto a molecole più idrofile: il tutto si traduce in un aumento dell’emivita risultando un composto più potente.
L’Idarubicina è l’unico esempio di antraciclina attiva per via orale perché supera meglio le membrane e viene meglio assorbita nel tratto gastrointestinale.
Epirubicina
L’Epirubicina si ottiene a partire dalla doxorubicina attraverso l’epimerizzazione dell’ossidrile dello zucchero legato alla posizione adiacente del gruppo amminico. Nonostante sia dunque l’epimero β della Doxorubicina, l’Epirubicina viene ottenuta per semi-sintesi partendo dalla Daunorubicina per motivi che riguardano la messa a punto del metodo.
Nel complesso l’Epirubicina risulta meno tossica rispetto agli altri composti.
Cardiotossicità delle antracicline
Uno dei problemi legati all’uso delle antracicline è la loro possibile cardiotossicità.
Il meccanismo della cardiotossicità è dovuto al fatto che la porzione idrossichinonica si comporta da chelante dei metalli, in particolare chela il ferro. Inoltre, questo sistema può andare incontro a reazioni di ossidoriduzione catalizzate da citocromo P450 e NADPH, e questa reazione è tipica dei sistemi chinonici, che possono ridursi.
Da questa reazione di ossidoriduzione si può formare un radicale, anione superossido, che poi genera acqua ossigenata e questa, in presenza di ferro Fe2+ (che si concentra dove sono presenti le antracicline, poiché lo chelano) può generare il radicale ossidrile che è particolarmente citotossico. Le antracicline sono particolarmente tossiche per le cellule cardiache poiché queste cellule hanno una ridotta capacità di detossificare le specie reattive dell’ossigeno, in particolare l’acqua ossigenata, che viene generalmente detossificata da enzimi come la superossidodismutasi: l’acqua ossigenata che si forma da queste reazioni di ossidoriduzione non si detossifica e incontra elevate concentrazioni di ferro dando luogo al radicale ossidrile.
Per ridurre il rischio di cardiotossicità dovuta alle antracicline, viene co-somministrato un profarmaco che agisce come chelante del ferro chiamato dexazossano.
