Sulfamidici

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I sulfamidici sono farmaci sintetici ad azione antibatterica, sono antibiotici ad ampio spettro batteriostatici. Dal punto di vista chimico, i sulfamidici sono delle solfonammidi derivanti da coloranti azoici. I sulfamidici furono fra i primi antibatterici messi in commercio e utilizzati in terapia, oggi i sulfamidici vengono usati meno, al loro posto si preferisce utilizzare antibiotici come le penicilline o le cefalosporine.

Generalità

Furono scoperti grazie agli studi in vivo del chimico tedesco Gerhard Domagk sul prontosil rosso, colorante azoico sintetizzato nel 1932. Le prove in vitro, tese a valutarne l’azione antibatterica, diedero però risultati negativi, questo perché il prontosil non è il farmaco attivo, bensì un suo precursore, o meglio un profarmaco. Nel 1935 la sperimentazione del farmaco fu estesa a Francia, Inghilterra e Stati Uniti. Furono gli scienziati del laboratorio di chimica terapeutica diretto da Ernest Fourneau nell’ Istituto Pasteur di Parigi, a scoprire la natura del composto attivo (solfanilammide), isolandolo e successivamente sintetizzandolo. La sperimentazione clinica del sulfamidico suscitò molto entusiasmo: la mortalità per infezione da streptococchi scese drasticamente. Capostipite di questa categoria di farmaci è una sostanza nota come sulfanilamide; la differenza fra un sulfamidico e l’altro deriva da una diversa posizione degli atomi contenuti nella molecola di tale sostanza.

*Figura 1 – Formula di struttura della sulfanilamide [Fonte: pazienti.it]*

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

I sulfamidici sono attivi nei confronti di:

enteriti da Escherichia coli
infezioni delle vie respiratorie e del tratto urinario
malaria (in associazione con antimalarici antifolici)
meningiti cerebrospinali epidemiche causate da Neisseria meningitidis
nocardiosi da Nocardia asteroides (in associazione con antibiotici)
Toxoplasma gondii
tracoma provocato da Chlamydia trachomatis
ulcera molle da Haemophilus ducreyi

Possono venire somministrati anche per ottenere sterilità a livello intestinale prima di un intervento chirurgico.

Quelli topici possono essere utilizzati per trattare:

Ustioni: sulfadiazina argentica e acetato di mafenide
Vaginite: crema vaginale e supposte con sulfanilamide
Infezioni oculari superficiali: sulfacetamide oftalmica

Gravidanza e allattamento

Le evidenze riguardanti un’associazione tra sulfonamidi e difetti alla nascita sono miste, studi sugli animali con sulfonamidi mostrano alcuni rischi e non sono stati effettuati studi adeguati in donne in gravidanza. L’uso in prossimità del parto e nelle madri che allattano è controindicato, così come nei pazienti < 2 mesi di età (eccetto che nel caso di terapia aggiuntiva con pirimetamina per trattare la toxoplasmosi congenita). Se usati a breve termine durante la gravidanza o nei neonati, questi farmaci aumentano i livelli ematici di bilirubina non coniugata e aumentano il rischio di ittero nucleare nel feto o nel neonato. I sulfamidici passano nel latte materno.

Meccanismo d’ azione

I sulfamidici hanno un’azione batteriostatica quindi, bloccando la sintesi del DNA batterico, inibiscono la crescita cellulare batterica; più nello specifico, i sulfamidici inibiscono la diidropteroato sintetasi, uno degli enzimi coinvolti nella sintesi dell’acido tetraidrofolico, indispensabile intermedio per la sintesi delle basi puriniche e pirimidiniche che costituiscono il DNA batterico. In particolare, i sulfamidici si sostituiscono all’acido para-amminobenzoico (PABA), substrato endogeno della diidropteroato sintetasi. In tal modo, la sintesi dell’acido tetraidrofolico si blocca e il batterio non è più capace di sintetizzare nuovo DNA. L’uomo ricava l’acido folico dai cibi, mentre molti batteri non sono in grado di utilizzarlo dall’esterno e sono costretti a sintetizzarlo in maniera autonoma; se esso viene a mancare i microorganismi muoiono.

Principi attivi e farmacocinetica

I sulfamidici sono polveri cristalline biancastre o giallastre, poco solubili in acqua (ad eccezione della sulfacetamide e della sulfanilamide; i loro sali sodici, solubili in acqua, hanno un pH molto alcalino. Il peso molecolare varia tra i 250 ed i 300 dalton per i sulfamidici sistemici, mentre è leggermente più elevato (350-400 dalton) per i sulfamidici a doppia sostituzione, ad azione topica intestinale. In base alla loro farmacocinetica e alla loro utilizzazione clinica i sulfamidici attuali vengono classificati in varie categorie:

Sulfamidici ad emivita breve ed eliminazione rapida (3-4 ore), utilizzati nel trattamento delle infezioni urinarie; ad esempio il sulfametizolo
Sulf. ad emivita di 10-12 ore, ad eliminazione semiritardo, impiegati nel trattamento delle infezioni sistemiche; ad esempio sulfametossazolo, sulfadiazina, sulfamoxolo
Sulfamidici “retard”, ad emivita prolungata (>24 ore)
Sulfamidici ad emivita molto prolungata (>100 ore) ed eliminazione ultra lenta, utilizzati soprattutto nel trattamento della malaria: sulfadossina
Sulf. non assorbibili per via digestiva, ad azione topica intestinale: sulfaguanidina, succinilsulfotiazolo, sulfasalazina
Sulfamidici ad impiego topico cutaneo: sulfanilamide, sulfasuccimide, sulfodiazina argentica Sulfoni: dapsone

L’eliminazione dei sulfamidici sistemici avviene soprattutto per via renale, per filtrazione glomerulare, talvolta associata a secrezione tubulare. L’eliminazione renale viene accelerata dall’alcalinizzazione. I tassi urinari sono molto elevati (>100 µg/ml). I sulfamidici non assorbili vengono eliminati per via fecale.

Reazioni avverse ed interazioni

Gli effetti avversi dei sulfonamidi possono derivare dai sulfamidici sia orali che talvolta per uso topico; gli effetti comprendono

Reazioni da ipersensibilità, come eruzioni cutanee, sindrome di Stevens-Johnson , vasculite, malattia da siero, febbre da farmaci, anafilassi e angioedema
Cristalluria, oliguria e anuria
Reazioni ematologiche quali agranulocitosi, trombocitopenia e, nei pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), anemia emolitica
Ittero nucleare dei neonati
Fotosensibilità
Effetti neurologici come insonnia e cefalea

Può verificarsi ipotiroidismo, epatite, e riattivazione di lupus eritematoso sistemico quiescente nei pazienti che assumono sulfamidici, questi farmaci possono esacerbare le porfirie. L’incidenza degli effetti avversi è diversa per i vari sulfamidici ma la sensibilità crociata è frequente.

Associazioni Utili

Trimetoprim: sinergismo d’azione per blocco enzimatico sequenziale
Polimixina-colistina: trattamento delle infezioni da Proteus indolo positivo e Serratia
Spiramicina: terapia della toxoplasmosi
Pirimetamina: trattamento delle infezioni da Plasmodium, Toxoplasma e Pneumocystiscarinii
Macrolidi: trattamento delle infezioni da H. influenzae
Nitrofurantoina: infezioni delle vie urinarie
Nitroxolina: terapia delle infezioni urinarie da E. coli e Proteus
Farmaci alcalinizzanti le urine: da associarsi ai sulfamidici a scarsa solubilità urinaria.

Associazioni da Evitare

Cloramfenicolo: aumento del rischio di ematotossicità
Metronidazolo: aumento del rischio di ematotossicità
Metenamina e nitroxolina: aumento del rischio di cristalluria
Anticoagulanti orali (warfarin): non devono essere associati ai sulfamidici fortemente legati alle proteine plasmatiche, a causa della competizione per il legame proteico e dell’aumento di rischio di emorragia
Antitiroidei di sintesi: gli effetti sono aumentati dai sulfamidici
Fenitoina: i suoi tassi sierici, la sua emivita e la sua neurotossicità sono incrementati dalla associazione con un sulfamidico
Digossina: la sulfosalazina ne aumenta i tassi sierici e l’emivita
Sali di ferro: i tassi plasmatici vengono diminuiti dalla sulfasalazina

Meccanismi di resistenza

Come per molti altri antibiotici, molti batteri hanno sviluppato dei meccanismi di resistenza ai sulfamidici:

Aumentando le concentrazioni di PABA nella cellula e quindi la possibilità di legame di questa molecola con l’enzima
Sovrasprimendo il gene codificante l’enzima target, in modo da rendere più difficile la sua saturazione col farmaco
Modificando il gene codificante l’enzima target, in modo da renderlo più selettivo verso il suo substrato naturale, cioè il PABA
Sintetizzando il metabolita acido folico tramite via alternativa
Riducendo la permeabilità della membrana batterica

Curiosità: Antibiotici e uova

Non è vero che quando si fa una cura di antibiotici non si può mangiare l’uovo! È vero solo quando si assumono antibiotici sulfamidici. L’ uovo, infatti, nell’intestino si lega al sulfamidico limitandone l’assorbimento, per questo è opportuno non assumere uova contemporaneamente ad un sulfamidico per bocca.