Plasmodium falciparum: emergenza in Amazzonia

Introduzione al Plasmodium falciparum

Plasmodium falciparum è una specie appartenente al gruppo dei Protozoi. Questi non sono altro che organismi eucarioti unicellulari (o più raramente anche pluricellulari) facenti parte del regno dei Protisti. I medici considerano P.falciparum la più pericolosa tra le specie del genere Plasmodium. Infatti esso provoca la malaria ed è trasmesso dalla femmina di zanzara Anopheles.

La malaria è la malattia parassitaria più pericolosa per l’uomo. Essa miete statisticamente più vittime tra i bambini rispetto a tutte le altre malattie infettive al mondo. Benché ci siano almeno sei specie di Plasmodium in grado di provocarla, P.falciparum è portatore della forma più pericolosa della malaria avendo di fatto il più alto tasso di mortalità al mondo.

Plasmodium falciparum 3D
Figura 1: Illustrazione 3D di Plasmodium falciparum. Credito di immagine: Sciencepics/Shutterstock

Trattamenti contro il Plasmodium falciparum e antibiotico resistenza

Il tipico trattamento antimalarico include l’utilizzo di artemisinina e suoi derivati. Tuttavia, già nel 2008 in Cambogia e nel 2010 nel Guyana, i ricercatori avevano identificato nuovi ceppi di P.falciparum con una parziale antibiotico resistenza nei confronti del principio attivo. L’analisi di quest’ultimi ha evidenziato infatti come la resistenza fosse collegata ad una mutazione missenso di Plasmodium falciparum. Questa mutazione si trova in un locus genico nel quale viene espressa una proteina con dominio Kelch (o “dominio a calice”). Il locus è stato identificato sul cromosoma 13, da cui il nome della proteina: pfk13 (plasmodium falciparum kelch13). La forma mutata di quest’ultima è stata denominata pfk13-C580Y.

Il trattamento generale contro la malaria consiste nell’uso delle ACT, cioè un mix di artemisinina combinata con un farmaco complementare. Tramite analisi in vitro da prelievi di pazienti nei quali la guarigione tramite ACT era più lenta, sono state identificate almeno nove tipi di mutazioni della proteina che rendono il parassita artemisinina-resistente. Molte altre mutazioni sono associate al ritardo d’azione dei farmaci ACT, ossia ad una resistenza parziale. In molti altri locus , la mutazione pfk13 C580Y ha assunto altre varianti e sviluppato resistenza contro altre molecole. Le varianti pfk13 portatrici della resistenza ad ACT sono state identificate soprattutto in ceppi del Sud America, in particolare nel Guiana Shield.

Questa regione infatti, che include Guyana, Suriname, parte del Brasile, la Colombia e il Venezuela, è ricca di oro e minerali. Per questo motivo la zona è soggetta a grandi migrazioni e spostamenti umani, nonché di lavoro di minatori che smuovono il suolo. Questi fattori favoriscono la trasmissione di malaria, ancor più facilitata dall’uso errato dei farmaci ACT come ad esempio nell’eccessiva diffusione e nell’uso di prodotti sotto lo standard di qualità. Tutto ciò può aver permesso lo sviluppo rapido ci ceppi antibiotico resistenti.

La nuova ricerca in Amazzonia

il Dottor Mathieu e colleghi hanno analizzato 854 campioni di pazienti positivi alla malaria, contratta tra il 2016 e 2017. L’obbiettivo era valutare se la mutazione pfk13 C580Y fosse presente e se il ceppo mutato circolasse in quelle aree. Per comprendere meglio l’impatto di questa mutazione nella specie, i ricercatori hanno indotto due variazioni di pfk13 , la C580Y del ceppo sudamericano e la R539T di quello asiatico. Il processo di mutazione genetica è stato applicato in Plasmodium non resistenti prelevati da una regione vicino al Guyana.

Sono state poi condotte analisi in vitro per testare l’immuno resistenza e la durata del ciclo vitale, di crescita e di riproduzione del P. falciparum sudamericano, resistente e non, al trattamento ACT. Infine sono state constatate le differenze di background genetico dei vari ceppi, in particolare per quanto riguarda il dominio ad elica di pfk13 tramite Sanger Sequence.

Risultati

Degli 854 campioni, 14 sono risultati positivi al P.falciparum farmaco resistente. Si parla quindi dell’1,6% dei pazienti, percentuale molto bassa. Solo in una regione limitata la proporzione saliva fino all’8,8%. La comparazione genetica tramite sequenziamento ha rivelato che i ceppi farmaco resistenti del Guyana non discendono da quelli della Cambogia scoperti nel 2008. I nuovi parassiti parzialmente resistenti ad ACT si sono sviluppati in maniera indipendente. Infatti i P.falciparum sudamericani mostravano un aplotipo comune e differente dal parassita del sud-est asiatico; essi esibivano appunto la mutazione pfk13 C580Y.

Per quanto riguarda i ceppi non resistenti sottoposti al trattamento genetico, Mathieu e colleghi hanno confermato lo sviluppo della resistenza ad artemisinina dei parassiti che hanno subito la mutazione pfk13 C580Y. Allo stesso tempo hanno anche registrato un evidente rallentamento del tasso di crescita dell’organismo.

A prima vista , questo potrebbe spiegare come mai dal 2010 ad oggi questo ceppo mutato sia ancora in circolazione in quelle zone. Tuttavia, data la crescita rallentata, non si è espanso a macchia d’olio nonostante il suo potenziale infettivo. Rimane comunque grande preoccupazione, soprattutto considerando che un abuso di trattamenti ACT e l’utilizzo di sottoprodotti meno efficaci, potrebbero permettere a P.falciparum di sviluppare resistenza non solo all’artemisinina, ma anche al farmaco complementare del mix ACT. In tal modo, questo ceppo mutante di P.falciparum passerebbe dal parzialmente a totalmente resistente e in una forma ancor più pericolosa.

Bibliografia

  • Local emergence in Amazonia of Plasmodium falciparum k13 C580Y mutants associated with in vitro artemisinin resistance. Luana C Mathieu, H. Cox, A. M. Early, S. Mok, Y. Lazrek, J.-C. Paquet, M.-P. Ade, N. W. Lucchi, Q. Grant, V. Udhayakumar, J. SF Alexandre, M. Demar, P. Ringwald, D. E. Neafsey, D. A Fidock, L. Musset – Laboratoire de parasitologie, Centre Nationale de Référence du Paludisme. World Health Organization Collaborating Center for surveillance of antimalarial drug resistance. Institut Pasteur de la Guyane. Department of Immunology and Infectious Diseases, Harvard T.H. Chan School of Public Health. Department of Microbiology and Immunology, Columbia University Irving Medical Center. Department of Communicable Diseases and Environmental Determinants of Health, Pan American Health Organization. Malaria Branch, Division of Parasitic Diseases and Malaria, Center for Global Health, Centers for Disease Control and Prevention. Pan American Health Organization, Guyana. Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Centre Hospitalier Andrée Rosemon. EPAT, Université de Guyane. Global Malaria Program. Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Columbia University. May 12th 2020.

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