Il vasto mondo della ricerca clinica

Che cosa s’intende per ricerca clinica (clinical trial)?

La ricerca clinica è quella branca della ricerca che si occupa di effettuare studi sull’uomo. Lo scopo è quello di valutare l’efficacia e la sicurezza dei farmaci, terapie, metodi diagnostici e dispositivi medici. Essa dà un grande contributo al progresso scientifico e della salute, permettendo di migliorare terapie esistenti o di formularne di nuove.

Per quanto riguarda la sperimentazione dei farmaci, prima di essere eseguita sull’uomo deve superare numerose fasi, passando dal laboratorio alla sperimentazione animale. Si può dire quindi che la ricerca sia suddivisa in due grandi macroaree: la ricerca preclinica e la ricerca clinica.

Ricerca clinica vs. Ricerca preclinica

Per ricerca preclinica s’intende tutto ciò che avviene prima della sperimentazione umana. È utile per comprendere come si comporta una molecola e il suo livello di tossicità prima di poterla somministrare all’uomo.

Inizialmente sono eseguiti dei test “in vitro“, ossia in provetta, in modo da poterne determinare le caratteristiche e poter effettuare i primi test. Dopo aver appurato che la molecola possegga degli effetti terapeutici, il passo successivo è quello di verificarne la tossicità e l’efficacia in un organismo più complesso. Si passa quindi agli studi “in vivo“, ossia in organismi animali. Questa fase della sperimentazione è molto importante e non può essere bypassata, poiché permette di verificare gli effetti della molecola in un organismo dotato di una fisiologia più complessa rispetto alle cellule isolate della sperimentazione in vitro. Inoltre, nonostante gli animali da laboratorio (come per esempio i topi) siano indubbiamente molto diversi da noi, condividono con l’uomo l’organizzazione cellulare. La sperimentazione animale può quindi dare delle indicazioni importanti sulla tollerabilità della molecola se non ha provocato tossicità agli organi dell’animale.

Le sperimentazioni sugli animali sono quindi ancora obbligatorie per legge. Per poter essere approvate però, devono rispettare dei rigidi standard etici riassunti nella regola delle 3R: replace, reduce e refine. Se è possibile bisogna quindi poter sostituire (replace) le sperimentazioni sugli animali con metodi alternativi (utilizzando per esempio campioni di tessuti e organi conservati nelle biobanche, oppure tramite simulazioni al computer o in silico); ridurre (reduce) il numero degli animali al minimo indispensabile per poter eseguire le sperimentazioni; migliorare (refine) le condizioni degli animali durante la sperimentazione, per far in modo che non soffrano e vivano in condizioni di benessere.

Un po’ di storia

Prima di approdare alla ricerca clinica come la conosciamo oggi, il viaggio è stato molto lungo e ricco di avvenimenti storici importanti.

Si pensi che il primo studio clinico documentato risale addirittura al 562 a.C. e fu riportato nel “Libro di Daniele” della Bibbia. Non fu condotto da un medico, ma dal re Nabucodonosor, il quale permise a dei giovani del suo popolo di seguire una dieta ricca di vegetali, legumi e acqua per alcuni giorni nonostante la convinzione che una dieta ricca di proteine animali e vino potesse mantenere la popolazione in buona salute. Visti gli ottimi risultati rispetto a chi si era nutrito di carne e vino, il re permise a chi lo volesse di seguire una dieta ricca di legumi. In questo caso, per ovvie ragioni, non possiamo però parlare di uno studio controllato.

Per poter parlare di ciò dobbiamo fare un salto direttamente al 1747, quando il medico James Lind progettò uno studio sulla cura per lo scorbuto. Lo studio consisteva nel somministrare a 12 pazienti a bordo della nave Salisbury degli alimenti che, in base alle credenze dell’epoca, potessero apportare degli effetti benefici. Ad alcuni gruppi venne detto di bere aceto alcune volte durante il giorno, ad altri di bere del sidro e a un altro gruppo di mangiare arance e limoni. I pazienti con i migliori benefici furono quelli che consumarono arance e limoni, i quali poterono addirittura tornare in servizio o assistere gli altri malati.

Nel 1943 fu il turno del primo studio controllato in doppio cieco per valutare il trattamento del raffreddore con patulina. Furono reclutati oltre mille pazienti tra impiegati e operai britannici con raffreddore e sia il medico sia i pazienti erano all’oscuro del trattamento. Purtroppo però, l’analisi statistica dei dati non ha prodotto risultati rilevanti sull’effetto protettivo della patulina contro il raffreddore. Poco più di tre anni dopo, nel 1946, l’MRC del Regno Unito condusse il primo studio clinico randomizzato controllato sulla streptomicina nella tubercolosi polmonare. Questa fu la prima volta in cui vennero utilizzati parametri oggettivi per l’interpretazione degli esami diagnostici e per la somministrazione del trattamento ai pazienti.

Norme etiche

Al termine della seconda guerra mondiale si stima che nei principali lager tedeschi in cui avvenivano gli esperimenti medici siano morte migliaia di persone, circa 7.000. Nel 1947, per la prima volta nella storia, si decise quindi di redigere un codice univoco che mettesse insieme i principi etici per tutelare chi partecipava alle sperimentazioni umane, culminate con il Codice di Norimberga.

Solo decenni dopo, ossia nel 1964 con la Dichiarazione di Helsinki, si entra maggiormente nei dettagli tecnici riguardo anche a situazioni complesse delle sperimentazioni umane, divenendo la pietra miliare in fatto di etica della ricerca clinica. La Dichiarazione di Helsinki ha subìto diverse revisioni dalla sua prima edizione, per rimanere al passo con le sfide etiche date dal progresso della ricerca. Il Codice di Norimberga rimane invece un riferimento fondamentale.

In Italia, come anche in tutta Europa, si fa inoltre riferimento alle GCP (Good Clinical Practice o Norme di Buona Pratica Clinica), uno standard internazionale di qualità che garantisce la tutela, la sicurezza e il benessere dei pazienti coinvolti nelle sperimentazioni cliniche.

Da sottolineare l’attenzione e l’importanza che viene data alla protezione dei dati, alla privacy dei pazienti e al consenso informato. Il paziente può infatti ritirare il proprio consenso alla sperimentazione in qualsiasi momento e può firmarlo solo dopo aver ricevuto tutte le informazioni necessarie e averle comprese appieno.

Tipi di studi e le fasi della ricerca clinica

Nel campo della ricerca biomedica esistono due principali categorie di studi scientifici:

• Studi osservazionali, il cui scopo è analizzare e descrivere i fenomeni legati alla salute senza intervenire attivamente sui partecipanti. Questi studi sono fondamentali per comprendere le cause e le conseguenze delle malattie, individuare fattori di rischio o protettivi, e valutare l’impatto delle patologie.
• Studi sperimentali, in cui i ricercatori introducono intenzionalmente un intervento (ad esempio un farmaco, un trattamento o una procedura diagnostica) al fine di valutarne l’efficacia e la sicurezza.

Gli studi clinici fanno parte quindi degli studi sperimentali, e sono costituiti da 4 fasi distinte.

Le 4 fasi

Lo sviluppo di un nuovo farmaco o trattamento terapeutico segue un percorso rigorosamente strutturato, suddiviso in diverse fasi successive. Ciascuna fase ha obiettivi specifici e rappresenta un passaggio fondamentale per garantire che il principio attivo sia efficace e sicuro per l’utilizzo nella pratica clinica.

Fase 1 – Prime valutazioni di sicurezza sull’essere umano

Questa fase è importante per valutare la tollerabilità, la sicurezza del farmaco, ma anche il suo assorbimento, metabolismo e distribuzione all’interno dell’organismo.

Questi studi sono condotti in pochi centri altamente specializzati, su un numero limitato di volontari sani accuratamente selezionati (di norma tra 20 e 100). In alcuni casi, ad esempio per trattamenti destinati a gravi patologie oncologiche o rare, la sperimentazione può avvenire direttamente su pazienti affetti dalla malattia target.

I partecipanti vengono suddivisi in più gruppi, a ciascuno dei quali viene somministrata una diversa dose del farmaco. Questo approccio serve a individuare la dose massima tollerata e a osservare eventuali effetti avversi correlati al dosaggio.

Se il rapporto beneficio/rischio è accettabile, ossia se i benefici apportati dal farmaco sono superiori rispetto agli effetti collaterali, si può procedere alla fase successiva.

Fase 2 – Prima verifica dell’attività terapeutica

Durante la fase 2, il farmaco viene testato su un numero maggiore di pazienti (solitamente tra 100 e 300) affetti dalla patologia per la quale è stato sviluppato. L’obiettivo è valutare l’attività terapeutica iniziale e continuare a monitorarne la sicurezza. In questa fase si cerca anche di determinare il dosaggio più efficace e meglio tollerato, e dura circa due anni.

Gli studi di fase 2 possono includere anche confronti con placebo (sostanze prive di effetto terapeutico) quando eticamente accettabile. Per ridurre i bias, possono essere condotti in cieco singolo (solo il paziente non conosce il trattamento ricevuto) o in doppio cieco (né il paziente né il medico sono a conoscenza del trattamento somministrato). Questo aiuta a ottenere risultati più oggettivi.

Fase 3 – Confronto esteso e validazione clinica

La fase 3 rappresenta il momento decisivo della sperimentazione clinica. Coinvolge centinaia o migliaia di pazienti, arruolati in più centri clinici, spesso a livello internazionale. L’obiettivo è confermare in modo definitivo l’efficacia del trattamento e valutare con precisione il bilancio tra benefici e rischi, confrontando il nuovo farmaco con i trattamenti standard esistenti, con un placebo o con l’assenza di trattamento.

Il disegno di studio che si predilige utilizzare in questa fase è lo studio clinico controllato randomizzato. Consiste nell’assegnare i pazienti in modo casuale ai diversi gruppi di trattamento per garantire che le differenze osservate nei risultati siano attribuibili esclusivamente al farmaco e non a variabili esterne.

Questa fase prevede un’attenta sorveglianza degli effetti avversi, con monitoraggi prolungati anche oltre i mesi di somministrazione, a volte fino a 3–5 anni. I dati ottenuti costituiscono la base per richiedere l’autorizzazione alla commercializzazione presso le autorità regolatorie come l’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali).

Fase 4 – Sorveglianza post-marketing e studi di lungo termine

Una volta che il farmaco è stato approvato e immesso in commercio, ha inizio la fase 4, conosciuta anche come sorveglianza post-marketing. In questa fase si continua a monitorare l’utilizzo del farmaco nella popolazione generale, per raccogliere dati su eventuali effetti indesiderati rari o su usi non previsti inizialmente.

Gli studi post-marketing permettono infatti di valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco al di fuori delle condizioni controllate degli studi precedenti, quindi non in un campione ristretto di pazienti con determinate caratteristiche, ma nella popolazione mondiale. Permette inoltre di valutare gli effetti a lungo termine e le problematiche di aderenza alla terapia.

Questa fase può durare diversi anni e contribuisce in modo fondamentale alla definizione completa del profilo di sicurezza del medicinale nel tempo. Inoltre, è regolata da quanto previsto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), documento ufficiale che descrive tutte le informazioni approvate sul farmaco.

Perché la ricerca clinica è importante

La ricerca clinica è quindi fondamentale per migliorare la salute pubblica. Permette di identificare trattamenti più efficaci e sicuri e di comprendere meglio le cause e i meccanismi che regolano le patologie più complesse, contribuendo al progresso scientifico e alla lotta contro le malattie. È un’ottima opportunità anche per i pazienti che partecipano allo studio, poiché hanno la possibilità di avere accesso a un trattamento innovativo rispetto a quelli in circolazione prima dello studio e a maggiori controlli medici.

Ogni studio clinico deve inoltre sottostare a rigorosi standard etici per la salvaguardia dei pazienti con il solo scopo di innovare, al di fuori di ogni interesse commerciale e deve essere totalmente trasparente riguardo i dettagli dello studio e i risultati finali delle ricerche.

Fonti

• Bhatt, Arun. Evolution of Clinical Research: A History Before and Beyond James Lind. Perspectives in Clinical Research 1(1):p 6-10, Jan–Mar 2010.
• Kandi V, Vadakedath S. Clinical Trials and Clinical Research: A Comprehensive Review. Cureus. 2023 Feb 16;15(2):e35077. doi: 10.7759/cureus.35077. PMID: 36938261; PMCID: PMC10023071.
• https://www.aifa.gov.it/sperimentazione-clinica-dei-farmaci
• https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/compliance-research-development/good-clinical-practice
• https://www.marionegri.it/magazine/sperimentazione-animale
• https://www.farmindustria.it/documenti/letica-nella-sperimentazione-clinica/
• https://www.airc.it/cancro/informazioni-tumori/ricerca-sul-cancro/sperimentazione-animale

Crediti immagini

• Immagine in evidenza: https://www.socra.org/blog/wp-content/uploads/2019/07/bannerNew1-1024×513.jpg
• Figura 1:
  https://ilfattoalimentare.it/wp-content/uploads/2023/11/topo-laboratorio-Depositphotos_50023179_L.jpg
• Figura 2: https://umma.umich.edu/objects/james-lind-conqueror-of-scurvy-from-the-history-of-medicine-umhs-17/