La patogenesi del virus Zika e il possibile ruolo della dengue

Introduzione

Il Virus Zika (ZIKV) è un Flavivirus, simile al virus della febbre gialla, della dengue, dell’encefalite giapponese e dell’encefalite del Nilo occidentale. Il suo vettore è rappresentato dalla zanzara del genere Aedes, che comprendo Aedes aeyoti (vettore originario, nota anche come zanzara della febbre gialla) e Aedes albopictus (più conosciuta come zanzara tigre e diffusa anche in Italia).

Figura 1 - Aedes albopictus, conosciuta anche con il nome di zanzara tigre — *Figura 1 –* Aedes albopictus, conosciuta anche con il nome di zanzara tigre

Queste zanzare sono anche responsabili della trasmissione del virus Dengue, del virus Chikungunya e del virus della febbre gialla. L’ospite serbatoio (reservoir) non è noto, ma è ragionevole ipotizzare che si tratti di una scimmia. Zika è presente in Africa e in Asia.

Zika è un virus ad RNA con involucro chiuso a senso positivo. Il genoma codifica una poliproteina, che viene elaborato in tre proteine non strutturali (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5).

Dati epidemiologici

Fino al 2006 in letteratura medica non era stato segnalato nessun tipo di focolaio di grandi dimensioni riguardante il virus Zika. Invece nel 2007 fu emanato un primo rapporto riguardante un importante focolaio di ZIKV sull’isola di Yap in Micronesia (Isole del Pacifico), seguito da un altra grande epidemia nella Polinesia francese nel 2013. Nel maggio 2015, l’infezione da ZIKV è stata segnalata in Brasile, che è stato il primo rapporto di ZIKV acquisito localmente in Sud America, e ha annunciato un’ondata senza precedenti nelle Americhe e nei Caraibi.

Figura 2- 2 March 2015: Brazil notifies WHO of reports of an illness characterized by skin rash in northeastern states. From February 2015 to 29 April 2015, nearly 7000 cases of illness with skin rash are reported in these states. All cases are mild, with no reported deaths. Zika was not suspected at this stage, and no tests for Zika were carried out.
1 February 2016: WHO declares that the recent association of Zika infection with clusters of microcephaly and other neurological disorders constitutes a Public Health Emergency of International Concern — Figura 2- **2 March 2015:** Brazil notifies WHO of reports of an illness characterized by skin rash in northeastern states. From February 2015 to 29 April 2015, nearly 7000 cases of illness with skin rash are reported in these states. All cases are mild, with no reported deaths. Zika was not suspected at this stage, and no tests for Zika were carried out.
**1 February 2016:** WHO declares that the recent association of Zika infection with clusters of microcephaly and other neurological disorders constitutes a Public Health Emergency of International Concern.

Gli studi filogenetici stimano che tra la fine del 2013 e l’inizio del 2014, ZIKV è stato introdotto dalle isole del Pacifico nel nord-est del Brasile, dove si è diffuso in altri paesi e regioni.

Lo studio

A condurre lo studio è stato un gruppo di ricercatori del Department of Viroscience, Erasmus Medical Center di Rotterdam in Olanda. Scopo dello studio è stato quello di capire il possibile ruolo della cross-reazione degli anticorpi anti-virus Dengue nella patogenesi del virus Zika. Il gruppo di ricerca ha analizzato le potenziali implicazioni della circolazione di ZIKV e DENV, focalizzandosi in particolare sul virus dengue che sfrutta il meccanismo potenziamento anticorpo-dipendente (ADE). Gli anticorpi anti-flavivirus rappresentano una sfida per i test sierologici diagnostici, in quanto spesso legano non solo il virus con cui una persona è stata infettata ma anche i flavivirus correlati.

La presenza di anticorpi cross-reattivi può anche avere un effetto di miglioramento della malattia attraverso il principio di ADE. L’ADE di un’infezione da flavivirus è stata descritta per la prima volta negli anni ’60, quando è stato osservato che l’infezione grave da DENV si verificava principalmente durante le infezioni secondarie e nei lattanti che avevano sub-neutralizzante livelli di anticorpi materni, cioè inferiori al livello necessario per proteggersi da un’infezione primaria da DENV.

È stato ipotizzato che gli anticorpi risultanti dall’infezione con un sierotipo DENV, potrebbe andare a migliorare un’ eventuale infezione con un sierotipo DENV diverso, mediante un processo chiamato ADE. Secondo l’ipotesi ADE, gli anticorpi prodotti durante l’infezione primaria da DENV possono legarsi a un sierotipo DENV diverso ma non possono neutralizzarlo. Queste osservazioni forniscono la prova che preesistenti anticorpi DENV non neutralizzanti e leganti, rappresentano un importante fattore di rischio per l’insorgenza di una grave malattia da DENV.

Figura 3 - Proposed mechanism of ADE of ZIKV infection mediated by cross-reactive anti-DENV antibodies. (A) Primary ZIKV infection in naïve individuals. Entry occurs via other receptors and leads to virus and cytokine production. (B) Secondary ZIKV infection in a ZIKV-preimmune individual. Neutralization occurs effectively. (C) ZIKV ADE (black antibodies; preexisting antibodies against primary infecting DENV) Abs in immune sera can cross-react with ZIKV, allowing entry of the virus–antibody complexes into MPCs via the Fc receptor, leading to higher viral load along with higher levels of pro- and/or anti-inflammatory cytokines than cells infected in absence of antibodies. Ab, antibody; ADE, antibody-dependent enhancement; DENV, dengue virus; Fc, fragment crystallizable; MPC, mononuclear
phagocytic cell; ZIKV, Zika virus. — Figura 3 – Proposed mechanism of ADE of ZIKV infection mediated by cross-reactive anti-DENV antibodies. (A) Primary ZIKV infection in naïve individuals. Entry occurs via other receptors and leads to virus and cytokine production. (B) Secondary ZIKV infection in a ZIKV-preimmune individual. Neutralization occurs effectively. (C) ZIKV ADE (black antibodies; preexisting antibodies against primary infecting DENV) Abs in immune sera can cross-react with ZIKV, allowing entry of the virus–antibody complexes into MPCs via the Fc receptor, leading to higher viral load along with higher levels of pro- and/or anti-inflammatory cytokines than cells infected in absence of antibodies. Ab, antibody; ADE, antibody-dependent enhancement; DENV, dengue virus; Fc, fragment crystallizable; MPC, mononuclear phagocytic cell; ZIKV, Zika virus.

In conclusione

Ad oggi, la teoria dell’ADE nell’infezione da DENV è più ampiamente accettata, principalmente perché un ampio studio epidemiologico ha fornito prove evidenti di un aumentato rischio di complicanze DENV in bambini con una specifica gamma di anticorpi pre-esistenti. Gli studi condotti per determinare l’ADE di ZIKV finora hanno trovato prove per l’ADE in vitro, ma mancano prove convincenti in vivo, mentre l’ADE di un’infezione da DENV in presenza di anticorpi ZIKV cross-reattivi è stata osservata in diversi studi studi in vivo.

Bibliografia e sitografia

Thomas Langerak, Noreen Mumtaz, Vera I. Tolk, Eric C. M. van Gorp, Byron E. Martina, Barry Rockx, Marion P. G. Koopmans. The possible role of cross-reactive dengue virus antibodies in Zika virus pathogenesis. 15(4): e1007640