Nanocorpi da lama e “nanotopi” contro le varianti di Sars-Cov-2

Grazie alla campagna vaccinale e al caldo di questi giorni, la pandemia Covid-19 continua a perdere terreno, tanto che già dalla settimana scorsa tutta l’Italia è in zona bianca e ha detto addio – o forse arrivederci – alle mascherine all’aperto. Ma non è un “liberi tutti”, ribadiscono gli scienziati. Sars-Cov-2 è ancora in circolazione , e proprio in questi giorni le notizie sulla variante delta gettano un’ombra sul nostro desiderio di libertà.

I vaccini funzionano anche contro le varianti, ma in futuro potrebbero emergerne di nuove, più resistenti o aggressive. I ricercatori dell’università dell’Ohio negli Stati Uniti stanno studiando una nuova strategia basata sui nanocorpi mini anticorpi prodotti da alcune specie di camelidi (lama, cammelli, dromedari) o da topi modificati geneticamente. Sono più piccoli degli anticorpi umani e si legano a porzioni “nascoste” della proteina spike del coronavirus, inaccessibili per gli anticorpi tradizionali. I ricercatori hanno anche generato una versione “ingegnerizzata” che si lega alla proteina spike con più forza e neutralizza tre delle principali varianti in circolazione: alfa (U.K.), beta (sudafricana) e gamma (brasiliana). I risultati sono stati pubblicati in preview su Nature.  

Le varianti di Sars-Cov-2

Dal suo inizio nel dicembre del 2019, la pandemia COVID-19 ha causato milioni di morti in tutto il mondo. Ma la vaccinazione di massa, partita negli ultimi mesi del 2020, sta dando i suoi frutti. Nel nostro paese, ma anche nel resto d’Europa, i contagi sono crollati e così le ospedalizzazioni e i decessi, soprattutto tra i più fragili. Ma il coronavirus è ancora là fuori e in continua evoluzione genetica.

Anche se Sars-Cov-2 muta più lentamente rispetto ad altri virus, come quello dell’influenza, ha già dato origine a molteplici varianti, con una sequenza di amminoacidi leggermente diversa dal ceppo originale di Wuhan. Le varianti sotto osservazione – perché le mutazioni cadono proprio all’interno della proteina spike, il bersaglio dei vaccini in commercio – sono: B.1.1.7. (la variante inglese o “alfa”), B.1.351 (la variante sudafricana o “beta”), P.1 (la variante brasiliana o “gamma”) e la recentissima variante indiana o “delta”, che sta facendo riaumentare i contagi in Gran Bretagna e in autunno potrebbe scatenare una ipotetica quarta ondata del virus anche nel nostro paese.

Fig.1 – Le varianti di Sars-Cov-2 [Fonte: jax.org]

I vaccini proteggono?

Le mutazioni aumentano la forza del legame tra la proteina spike del virus e il recettore ACE-2 sulle cellule umane, rendendo i virus portatori più contagiosi. La variante delta, ad esempio, è il 50% più contagiosa della alfa, che a sua volta era almeno il 50% più trasmissibile rispetto al virus originario.

La buona notizia è che i vaccini proteggono anche dalle varianti (per la delta sono però necessarie due dosi). Ma non possiamo sapere adesso se proteggeranno anche da tutte le varianti che potrebbero emergere nel prossimo futuro. I vaccini attuali sono basati su tecnologie versatili e possono essere rapidamente modificati sulla base delle varianti in circolazione. Ma sono comunque in fase di studio anche nuove terapie per contrastare il coronavirus.

I nanocorpi da camelidi e squali

Una di queste è rappresentata dagli anticorpi monoclonali, farmaci progettati per legarsi alla proteina spike di Sars-Cov-2 e bloccare l’ingresso del virus nelle cellule dell’organismo. Nel caso delle varianti, però, le mutazioni nella proteina spike potrebbero impedire all’anticorpo di legarsi e neutralizzare il virus. La variante delta, ad esempio, è un po’ più resistente agli anticorpi rispetto alle altre (circa il 10%).

Per superare l’ostacolo i ricercatori dell’università dell’Ohio negli Stati Uniti stanno studiando un altro tipo di anticorpi per contrastare le varianti. Si tratta dei “nanocorpi” (dall’inglese nanobodies), frammenti di anticorpi che si formano naturalmente solo nei camelidi (alpaca, cammelli, dromedari) e in alcuni pesci cartilaginei come gli squali. Rispetto agli anticorpi umani, composti da due catene proteiche, i nanocorpi sono più piccoli, poiché ne possiedono soltanto una. I ricercatori hanno creato una versione ancora più “snella” in laboratorio, composta dalla sola porzione dell’anticorpo che si lega al bersaglio. La hanno quindi adattata all’uomo come strategia terapeutica contro malattie infettive o tumori.

Fig.2 – Illustrazione di anticorpi e nanocorpi a confronto [Fonte: NCF]

I nanocorpi contro Sars-Cov-2

Diversi studi, infatti, hanno già dimostrato che i nanocorpi neutralizzano Sars-Cov-2 e per alcuni versi potrebbero essere un’alternativa addirittura migliore rispetto agli anticorpi tradizionali. Sono infatti più stabili e soprattutto più piccoli: possono legarsi alla proteina spike in più punti, compresi quelli inaccessibili agli anticorpi classici. I risultati di recenti trial clinici dimostrano che i nanocorpi, in generale, hanno un elevato profilo di sicurezza e una bassa immunogenicità. Pochi laboratori, però, si dedicano a questo filone di ricerca. Un ostacolo riguarda la produzione a partire da animali di grossa taglia come i camelidi e la scarsità di reagenti disponibili.

Un metodo alternativo prevede l’uso di topi geneticamente modificati che esprimono il gene della famiglia dei camelidi. Nell’articolo pubblicato in preview su Nature, i ricercatori, per la prima volta, hanno generato i nanocorpi vaccinando contro Sars-Cov-2 sia i lama sia i topi geneticamente modificati, ribattezzati “nanotopi”. Hanno poi testato la capacità dei nanocorpi di legarsi alla proteina spike in più punti all’interno della regione che interagisce con il recettore ACE-2. L’articolo riporta almeno due meccanismi attraverso i quali i nanocorpi neutralizzano le varianti di Sars-Cov-2.

I nanocorpi neutralizzano le varianti

Il sito di legame con ACE-2 è una delle regioni di spike che muta più frequentemente, generando nuove varianti. Tuttavia, alcuni nanocorpi, grazie alle loro dimensioni, si legano in punti “nascosti” della proteina che mutano con minore frequenza. Questi siti altamente conservati, sono spesso “mascherati” da molecole di zucchero, o glicani, e quindi inaccessibili per i normali anticorpi.

I ricercatori hanno poi ingegnerizzato in laboratorio un secondo gruppo di nanocorpi per formare degli omotrimeri, ossia dei complessi formati da tre copie dello stesso anticorpo. I nanocorpi, nella forma di omotrimeri, legano la proteina spike con maggiore avidità, che è una misura della forza del legame tra antigene e anticorpo. Probabilmente questi complessi funzionano meglio anche perché legano simultaneamente più proteine spike sulla membrana del virus e impediscono fisicamente l’accesso del recettore ACE-2.

Una strategia per le varianti future

Attraverso questi due meccanismi, i nanocorpi hanno neutralizzato le tre varianti – inglese, sudafricana e brasiliana – con una efficacia pari almeno a quella dei più potenti anticorpi classici prodotti finora contro Sars-Cov-2. Ma lo studio, secondo gli autori, aprirebbe le porte a una nuova strategia contro le varianti che potrebbero emergere in futuro e diventare resistenti ai vaccini. La comprensione dei meccanismi con cui i nanocorpi superano le mutazioni che potrebbero conferire resistenza aiuterà anche a progettare vaccini più efficaci contro le varianti.

Fonte:

Xu, Jianliang et al. (2021). Nanobodies from camelid mice and llamas neutralize SARS-CoV-2 variants. Nature

Immagine in evidenza: Pixnio.com

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