SARS-CoV-2, le mutazioni non aumentano la trasmissibilità

SARS-Cov-2 ha accumulato almeno 13.000 mutazioni dall’inizio della pandemia, ma nessuna sembra avere un impatto significativo sulla sua trasmissibilità. È la conclusione di uno studio dell’UCL (University College of London) pubblicato in questi giorni su Nature Communication, che ha preso in esame oltre 46.000 genomi virali. I risultati potrebbero smentire alcuni studi precedenti, che avevano identificato delle varianti caratterizzate da una maggiore infettività.

I virus mutanti, per il momento, non rappresentano un pericolo per l’efficacia dei vaccini in sperimentazione contro Covid-19, ma solo grazie ad un monitoraggio costante dei virus circolanti, i ricercatori potranno modificare rapidamente i vaccini sulla base delle caratteristiche dei ceppi più diffusi.

Come mutano i virus

Un virus mutato può diventare più aggressivo o contagioso, ma non è necessariamente così. L’attitudine a mutare non deve sorprendere né spaventare, poiché è comune a tutti gli agenti virali, e più in generale a tutti gli esseri viventi. La mutazione di per sé è soltanto una differenza, un cambiamento nelle lettere che compongono il genoma di qualsiasi essere vivente. I virus, che replicano a ritmi sostenuti, possono accumulare diverse mutazioni nel corso della loro vita, errori nella replicazione, casuali o legati a un difetto nei sistemi di controllo e riparo del genoma. Alcune mutazioni, invece, sono indotte dal sistema immunitario umano attraverso un meccanismo di modifica dell’RNA (RNA editing). Gli enzimi della famiglia APOBEC sostituiscono alcune lettere nella sequenza genetica del virus per indebolire i genomi virali.

Le mutazioni possono essere il risultato di un adattamento del virus all’ospite umano: molte di queste sono “omoplasie” – fenomeni di evoluzione progressiva e convergente – per cui il virus muta in modo indipendentemente simile in diverse aree geografiche ma la maggior parte delle mutazioni sono “neutre”, ossia non influenzano in modo particolare la virulenza o contagiosità del virus. Una piccola parte potrebbe addirittura essere dannosa o al contrario conferire ai ceppi virali portatori un vantaggio selettivo: queste varianti potrebbero diffondersi più velocemente tra la popolazione o sfuggire al controllo del sistema immunitario.

SARS-CoV-2 è mutato

Veniamo a SARS-CoV-2. Finora sono state depositate 150.000 sequenze dei genomi circolanti, che hanno permesso di tirare le prime conclusioni. La buona notizia è che il virus muta lentamente. Con un paio di mutazioni al mese, la frequenza è di almeno 2-6 volte più bassa di quella dei virus influenzali. Al contrario di questi, SARS-CoV-2 possiede infatti un sistema di riparazione del genoma più efficace nel correggere gli errori di replicazione.

Ciononostante, il virus effettivamente è mutato. Dal primo genoma sequenziato a Wuhan a fine 2019, SARS-CoV-2 ha accumulato circa 13.000 mutazioni, con diversa distribuzione geografica. Ad oggi, i ricercatori hanno identificato 6 sottotipi, che fanno capo comunque al ceppo originario. In altre parole, il virus è mutato, ma non così tanto: due virus qualsiasi, isolati da due pazienti in qualunque parte del mondo, differiscono tra loro in media solo per dieci lettere del loro genoma.

SARS-CoV-2, mutazioni più frequenti

Tra le mutazioni più frequenti di SARS-CoV-2 c’è D614G – il cambiamento di un aspartato (D) in una glicina (G) nella posizione 614 della proteina spike – una mutazione che gli studi precedenti hanno identificato come la più diffusa al mondo. La variante D614G avrebbe addirittura soppiantato il virus wild-type isolato a Wuhan. Secondo uno studio pubblicato su Science, la mutazione avrebbe reso il virus più efficiente nell’infettare le cellule respiratorie umane, si sarebbe progressivamente estesa in tutta Europa e poi nel mondo proprio grazie alla sua capacità di diffondersi rapidamente da un paziente all’altro.

Esistono molte altre mutazioni più o meno frequenti, anche non riguardanti la proteina spike. Una serie di tre mutazioni nel guscio proteico di SARS-CoV-2, ad esempio, è ormai presente in un terzo dei virus circolanti. Un singolo cambiamento di un amminoacido nella posizione 57 della proteina Orf3a – una regione immunogenica nota – si verifica in un quarto. Una delezione nel gene Orf8 sembrerebbe associata a una ridotta virulenza. La stessa mutazione, nel 2003, aveva probabilmente contribuito alla scomparsa di SARS-CoV, il virus responsabile della SARS. Ad oggi, però, non ci sono dati che indicano che questa variante si stia diffondendo più delle altre.

Nessun impatto sulla trasmissibilità

Lo studio pubblicato su Nature Communications ha analizzato la diffusione di 12.076 mutazioni su 46.723 genomi isolati da pazienti provenienti da ogni parte del mondo. Di queste, 398 sono “omoplasie” comparse più volte in modo indipendente: i ricercatori ne hanno prese in esame in particolare 185, che sarebbero comparse almeno 3 volte durante la pandemia.

Per verificare se le mutazioni aumentano la trasmissione di SARS-CoV-2, i ricercatori hanno modellato l’albero evolutivo del virus e hanno analizzato se una particolare mutazione stesse diventando sempre più comune all’interno di un dato ramo; hanno cioè testato se, dopo la comparsa della mutazione in un virus, i suoi discendenti superassero i virus correlati, ma senza quella particolare mutazione.

I risultati di questo maxi studio hanno dimostrato che nessuna mutazione finora ha inciso in modo significativo sulla trasmissibilità del virus, neanche la D614G, smentendo in parte gli studi precedenti. La maggior parte delle mutazioni, infatti, sarebbero state indotte dal sistema immunitario dell’ospite umano attraverso fenomeni di RNA editing, piuttosto che essere il risultato di un adattamento all’ospite.

DPI per SARS-CoV-2
Figura 1 – rappresentazione grafica di dispositivi di protezione individuale

Mutazioni e vaccino

Le notizie dei primi, incoraggianti dati sull’efficacia dei vaccini contro il coronavirus hanno riacceso le speranze di poter vedere presto la luce alla fine del tunnel. Ma cosa succederà se il virus continuerà a mutare? La maggior parte dei vaccini in sperimentazione ha come bersaglio la proteina spike: se questa muta, anche la protezione fornita dal farmaco potrebbe venire meno. Le attuali differenze nel genoma di SARS-Cov-2, però, non sembrano incidere sull’efficacia di un vaccino o di altre terapie. C’è bisogno comunque di un monitoraggio costante per identificare in maniera rapida e puntuale le varianti più a rischio.

Anche quando inizieranno le prime campagne di vaccinazione – probabilmente nella prima metà del prossimo anno – bisognerà prestare attenzione: il vaccino stesso, sostengono gli autori, potrebbe “selezionare” delle varianti resistenti. In altre parole, i ceppi virali che continueranno a diffondersi nonostante il vaccino potrebbero diventare in breve tempo prevalenti nella popolazione. Ma i ricercatori sono pronti anche a questa eventualità: molti dei vaccini attualmente in sperimentazione si basano su tecnologie versatili, come quelle genetiche, che possono essere velocemente modificate sulla base delle caratteristiche dei ceppi più diffusi.

Fonti:

  • L. Van Drop, et al. No evidence for increased transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2. Nature Communications 11, 5986. 2020
  • Y. J. Hou, et al. SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo. Science, 2020
  • L. Van Dorp, et al. Emergence of genomic diversity and recurrent mutations in SARS-CoV-2. Infect Genet Evol. 2020
  • Immagine in anteprima: Foto di Gerd Altmann da Pixabay 
  • Immagine 1: Foto di Alexey Hulsov da Pixabay

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