Nuovi farmaci antivirali: L’epatite C è ormai sul punto di diventare una malattia curabile

Il virus dell’epatite C (HCV) fu identificato per la prima volta nel 1989 attraverso lo screening di sangue di scimpanzè infetto. Il virus appartiene alla famiglia dei Flaviviridae, ha un diametro di 30-60 nm con un genoma ad RNA positivo, ed è munito di envelope. L’HCV infetta solo l’uomo e lo scimpanzè e si lega alle cellule utilizzando il recettore di superficie CD81, o si riveste di una lipoproteina a bassa densità e poi utilizza il proprio recettore per penetrare gli epatociti. Il virus si replica come gli altri flavivirus ma resta nel reticolo endoplasmatico ed è associato alla cellula. Le proteine dell’HCV inibiscono l’apoptosi e l’azione dell’interferone α legandosi al recettore del fattore di necrosi tumorale (TNFR) e alla proteina chinasi R (PKR). Ciò previene la morte della cellula ospite e consente l’instaurarsi di un’infezione persistente che provoca un danno epatico a lungo termine.

Virus dell’epatite C (HCV)

L’HCV infetta più di 170 milioni di persone in tutto il mondo ed è il più importante agente eziologico della cirrosi epatica e del carcinoma epato-cellulare (HCC). Quest’ultimo, è un tumore abbastanza comune (al 5° posto nel mondo) e rappresenta la terza principale causa di morte per cancro. L’Italia è il paese europeo con la più alta prevalenza, che varia, secondo la regionalità, dal 3% al 26%, con un progressivo aumento in relazione all’età; la malattia, inoltre, è più rappresentata al Sud e nelle Isole.

L’approccio terapeutico per il trattamento dell’epatite C cronica ha subito una vera e propria rivoluzione in questi ultimi anni, soprattutto per quanto riguarda il genotipo virale 1. Dopo oltre un decennio in cui l’unica terapia disponibile era quella basata sull’associazione di interferone e ribavirina, che portava spesso a problemi di tollerabilità ed a risposte inadeguate, in questi ultimi anni (2015 appena trascorso, e 2016/2017), sono stati messi a punto nuovi ed emergenti regimi di trattamento che si basano sull’utilizzo di combinazioni di agenti antivirali orali ad azione diretta (antivirali ad azione diretta senza interferone DAA), con una durata della terapia che si riduce a 3-6 mesi contro i 6-12 mesi dei trattamenti precedenti. Diversi studi clinici suggeriscono che questi nuovi regimi terapeutici possono raggiungere tassi di guarigione superiori al 90%, anche in pazienti in cui la precedente terapia a base di interferone non ha avuto successo. Sono farmaci davvero rivoluzionari perché tanti pazienti che non possono, per varie ragioni, ricevere terapie a base di interferone, avranno la possibilità concreta di guarire. Le prime molecole e combinazioni, Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, la combinazione Sof/ledipasvir e la terapia 3D, sono state approvate nella prima metà del 2015. Nel 2016/2017, saranno a disposizione altre molecole come Grazoprevir ed Elbasvir oltre alla combinazione Sofosbuvir/Velpatasvir e successivamente, a distanza probabilmente di un paio di anni le molecole attualmente in fase III di sperimentazione clinica, ABT-493 e ABT-530. I nuovi antivirali ad azione diretta (DAA) impediscono sostanzialmente all’HCV di moltiplicarsi, e arrivano, come abbiamo già accennato, a percentuali di cura elevatissime, pari o vicine al 100%.

Numerose sono inoltre le molecole in via di sviluppo che sono solo nelle fasi iniziali della sperimentazione, ma che sono destinate a completare in maniera ancora più ricca lo scenario terapeutico, con l’obiettivo primario di intervenire in modo indiscriminato su tutti i genotipi dell’HCV (azione pangenotipica) e in maniera più efficace anche sui pazienti più difficili da trattare (cirrosi, pazienti con problemi renali o in dialisi), riducendo così la durata delle terapie, tutte INF-free e, in molti casi, anche senza RBV, ad 8 settimane.

Chi può usufruire di questi nuovi farmaci?

Tutti i pazienti con infezione cronica da HCV con l’eccezione di quelli con breve speranza di vita a causa di condizioni di comorbidità. Ai pazienti ad alto rischio di complicanze epatiche, dovrebbe essere data la massima priorità per il trattamento immediato. Mentre invece, secondo l’FDA, in pazienti che hanno avuto o hanno attualmente un’infezione da virus dell’epatite B, è possibile una riattivazione del virus stesso, a volte fatale, se i pazienti assumono uno qualsiasi dei farmaci antivirali ad azione diretta per il virus dell’epatite C ad oggi disponibili. Ma, secondo il Dr. Raymond Chung, co-presidente della giuria che ha prodotto le linee guida e direttore del dipartimento di Epatologia del Massachusetts General Hospital di Boston, la riattivazione del virus dell’HBV può derivare dall’eliminazione dell’HCV piuttosto che da una tossicità specifica dovuta ai nuovi farmaci.

Fonte: “Prevalence of hepatitis C virus genotypes in south-central Sicily, Italy: a comparative study between 2000/2001 and 2010/2014”; Microbiologia, seconda edizione P.R. Murray; EpaC Associazione onlus.

 

Antonella Ligato

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