Metodi computazionali multiscala basati su meccanica quantistica e molecolare per la descrizione dei sistemi biologici

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Chimica computazionale e sistemi biologici

I sistemi biologici e i sistemi chimici estesi hanno spesso elevati gradi di complessità che ne complicano notevolmente lo studio e la conoscenza. Da ciò deriva la necessità di semplificare tale livello di complessità attraverso lo sviluppo di modelli matematici accurati.

Tale approccio ha un duplice vantaggio: da un lato simulare virtualmente il comportamento dei processi biologici di interesse e dall’altro prevederne in silico i fenomeni in presenza di nuove condizioni chimico-fisiche.

La chimica computazionale si occupa dello sviluppo di modelli matematici, basati sia sulla meccanica classica sia sulla meccanica quantistica, in grado di simulare sistemi chimici e/o biologici, con lo scopo di calcolarne le grandezze fisiche caratteristiche e prevederne le proprietà chimiche.

La potenza predittiva delle simulazioni è legata in modo stretto alle caratteristiche delle macchine che si hanno a disposizione per il calcolo. Il numero di operazioni “floating-point per second” (FLOPS) e la capacità di memoria sono i parametri più importanti che determinano la possibilità di eseguire simulazioni in tempi ragionevoli.

Nonostante già nei primi anni del XX secolo il supporto teorico per la formulazione dei modelli fosse pronto, il grande sviluppo della chimica computazionale si è avuto a partire dagli ultimi decenni del XX secolo, proprio perché si è iniziato a disporre di sistemi hardware sufficientemente potenti.

Meccanica quantistica e dinamica molecolare

Il Dottor Michele Nottoli, dottorando di ricerca presso la Scuola di Dottorato in Scienze Chimiche e dei Materiali del Dipartimento di Chimica e Chimica Industriale dell’Università di Pisa, insieme al resto del gruppo di ricerca di chimica computazionale (Molecolab) guidato dal Dottor Filippo Lipparini e dalla Prof.ssa Benedetta Mennucci, si occupa di studiare e sviluppare modelli multiscala per la descrizione di sistemi biologici e di sistemi chimici estesi.

L’attività dei ricercatori di Pisa si basa, da un lato, sullo sviluppo di metodi più accurati e più efficienti, mentre, dall’altro alto, sull’implementazione di tali metodi mediante un software per simulazioni di dinamica molecolare. L’obiettivo è quello di ottenere uno strumento versatile che può facilmente essere applicato a diversi tipi di sistemi biologici e chimici.

Secondo il Dott. Nottoli: “I problemi scientifici di cui ci occupiamo sono due. Per spiegarli meglio prendiamo un caso come esempio: immaginiamo di voler descrivere lo spettro di assorbimento di un cromoforo incorporato in un sistema biologico esteso. Da un lato, la descrizione di un processo intrinsecamente quantistico, come un’eccitazione elettronica, ha bisogno dei metodi quantistici della chimica computazionale. Tuttavia, questi metodi hanno un costo in termini di tempo di calcolo molto elevato, che limita il loro utilizzo a sistemi con al massimo qualche centinaio di atomi, ben più piccoli del sistema biologico che vogliamo studiare. Dall’altro lato, un sistema esteso ha numerosi gradi di libertà e quindi qualsiasi proprietà misurata su di esso sarà una media sulle configurazioni accessibili. Una simulazione accurata deve tenere conto di quali configurazioni sono popolate a una temperatura specificata”.

Lo studio italiano sui metodi multiscala

Per risolvere il primo problema la soluzione è applicare metodi multiscala. Ossia ogniqualvolta il processo studiato è in qualche modo localizzato su una regione circoscritta del sistema, è possibile descrivere regioni diverse con accuratezze diverse.

In particolare, la parte interessante viene descritta con i modelli quantistici della chimica computazionale (QM), mentre la rimanente parte del sistema viene descritta con più semplici modelli classici, ad esempio di meccanica molecolare (MM). Questa strategia, comunemente definita QM/MM, è stata proposta per la prima volta negli anni ‘70 e ha avuto molto successo, tanto da portare al premio Nobel per la chimica nel 2013 gli scienziati Martin Karplus, Michael Levitt e Arieh Warshel, pionieri in questo campo.

Per quanto riguarda il secondo problema, una strategia comunemente adottata è quella di effettuare simulazioni di dinamica molecolare. Dato il sistema in una configurazione iniziale, vengono calcolate le forze agenti su ogni atomo e queste vengono usate per trovare la configurazione all’istante successivo. Dall’evoluzione nel tempo del sistema è poi possibile fare il campionamento statistico. Il progetto di ricerca del Dott. Nottoli si basa sull’accoppiamento di nuovi metodi multiscala a un software di dinamica molecolare.

L’applicazione dei metodi multiscala in sistemi biologici

Un recente lavoro di ricerca del Dott. Nottoli e colleghi descrive l’applicazione dei risultati del loro lavoro per capire le origini dei segnali infrarossi (IR) transienti di una proteina fotoresponsiva.

Il sistema studiato è una proteina fotoresponsiva chiamata “blue light using flavin” (BLUF): un fotorecettore usato da batteri fotosintetici e alghe per rivelare l’intensità luminosa, e in base ad essa attivare vari processi (Fig. 1).

Rappresentazione di una proteina BLUF. La flavina mono nucleotide è rappresentata in blu, mentre i residui ad essa legati tramite legame a idrogeno in bianco.
Figura 1 – Rappresentazione di una proteina BLUF. La flavina mono nucleotide è rappresentata in blu, mentre i residui ad essa legati tramite legame a idrogeno in bianco.

L’autore dello studio ha affermato: “In uno studio sperimentale è stato determinato l’andamento dello spettro IR in seguito a un processo di eccitazione del cromoforo. Nel nostro caso abbiamo potuto simulare l’esperimento attraverso simulazioni di dinamica molecolare QM/MM: dall’andamento nel tempo del dipolo elettrico è possibile ricostruire lo spettro IR.

Abbiamo effettuato le simulazioni di dinamica molecolare sia nello stato fondamentale che nello stato eccitato in modo da poter studiare la composizione dei segnali nei due casi e da poter razionalizzare il transiente osservato sperimentalmente. Abbiamo così potuto assegnare i segnali principali dello spettro a vibrazioni degli anelli aromatici della flavina e allo stretching dei suoi carbonili.”

Gli aspetti innovativi dello studio scientifico

Gli aspetti innovativi di tale studio riguardano i metodi multiscala sviluppati. Infatti, quest’ultimi sono stati migliorati sia in termini di accuratezza che di efficienza computazionale.

Secondo il Dott. Nottoli: “Per quanto riguarda l’accuratezza abbiamo lavorato a metodi QM/MM che descrivono l’ambiente usando un “force field” polarizzabile.

In breve, tutti gli atomi che appartengono alla parte classica vengono sostituiti da particelle che obbediscono a leggi fisiche parametrizzate, l’insieme di queste leggi prende il nome di “force field”. Solitamente a ciascun atomo classico è associata una carica parziale in modo da riprodurre l’elettrostatica del sistema e l’effetto dell’ambiente sulla regione quantistica. Nel nostro caso abbiamo utilizzato force field polarizzabili, in cui a ciascun atomo classico, oltre che una carica parziale, è anche associata una polarizzabilità. In questo modo possiamo recuperare importanti effetti di mutua polarizzazione tra la parte quantistica e quella classica ottenendo così risultati più accurati” (Fig. 2).

Schema che mostra i due tipi di interazioni tra la parte QM e la parte MM descritta da un force field polarizzabile.
Figura 2 – Schema che mostra i due tipi di interazioni tra la parte QM e la parte MM descritta da un force field polarizzabile.

Inoltre, l’autore ha aggiunto: “Per quanto riguarda l’efficienza, ci siamo concentrati su metodi “linear scaling”, ovvero metodi la cui applicazione a un determinato sistema richiede un tempo che è direttamente proporzionale al numero di atomi classici presenti in quel sistema. Può sembrare scontato, ma non lo è. Come esempio possiamo considerare un sistema contenente N atomi classici, ciascuno di essi dotato di una carica parziale: possiamo definire N(N-1)/2 coppie di atomi, corrispondenti ad altrettante interazioni elettrostatiche. Tenere conto di tutte le interazioni possibili richiede un tempo che è proporzionale al quadrato del numero di atomi” (Fig. 3).

Confronto tra metodi multiscala linear scaling e quadratici. Nel grafico è riportato il tempo richiesto da un calcolo multiscala al variare della dimensione del sistema.
Figura 3 – Confronto tra metodi multiscala linear scaling e quadratici. Nel grafico è riportato il tempo richiesto da un calcolo multiscala al variare della dimensione del sistema.

Le prospettive future dei metodi multiscala

Un metodo basato su implementazioni di questo tipo ha un costo computazionale che diventa rapidamente insormontabile rendendo impossibile l’applicazione a sistemi molto estesi.

Al momento i ricercatori del Molecolab di Pisa stanno provando a combinare due diversi tipi di descrizioni classiche per l’ambiente. Un’alternativa ai modelli QM/MM è rappresentata dai modelli continui, in cui l’ambiente viene sostituito con un mezzo omogeneo e polarizzabile.

Questo secondo tipo di modelli è conosciuto con il nome di “polarizable continuum models” (PCMs). I PCMs sono stati sviluppati principalmente a Pisa e hanno avuto molto successo per i buoni risultati e la loro semplicità.

Il Dott. Nottoli conclude la propria intervista affermando: “Nel nostro caso vogliamo combinare le due strategie in una descrizione QM/MM/PCM (Fig. 4).

Rappresentazione di un sistema descritto con un modello QM/MM/PCM. Il cromoforo è descritto con un metodo QM, le molecole più vicine con un force field MM, mentre tutte le molecole più lontane sono sostituite con un continuo polarizzabile.
Figura 4 – Rappresentazione di un sistema descritto con un modello QM/MM/PCM. Il cromoforo è descritto con un metodo QM, le molecole più vicine con un force field MM, mentre tutte le molecole più lontane sono sostituite con un continuo polarizzabile.

L’idea è che le molecole vicine alla parte QM sono descritte dal force field, mentre le molecole oltre una certa distanza sono sostituite con il mezzo continuo. In questo modo possiamo usare i punti di forza di entrambi i modelli classici.

Infatti, da un lato la parte MM è in grado di descrivere le interazioni specifiche (come legami a idrogeno o coordinazioni) con la parte QM, dall’altro la parte PCM descrive in modo molto semplice tutte le interazioni a lungo raggio tra la parte QM e le molecole lontane. I risultati preliminari sono promettenti, tuttavia l’implementazione a cui sto lavorando può essere ancora resa più efficiente”.

Nicola Di Fidio

Sitografia:

Bibliografia:

  • Nottoli, M., & Lipparini, F. (2020). General formulation of polarizable embedding models and of their coupling. The Journal of Chemical Physics, 153(22), 224108.
  • Nottoli, M., Mennucci, B., & Lipparini, F. (2020). Excited state Born–Oppenheimer molecular dynamics through coupling between time dependent DFT and AMOEBA. Physical Chemistry Chemical Physics, 22(35), 19532-19541.
  • Hashem, S., Macaluso, V., Nottoli, M., Lipparini, F., Cupellini, L., & Mennucci, B. (2021). From Crystallographic Data to Solution Structure of Photoreceptors: The Case of AppA BLUF Domain.

Crediti immagini:

Tutte le immagini riportate sono state realizzate e autorizzate per la pubblicazione dell’autore Dott. Michele Nottoli.

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