Batteriologia

Il batterio dell’acne Propionibacterium acnes: dall’origine alle potenziali cure

Foto dell'autore

By Federica Pinto

Propionibacterium acnes: il batterio dell’acne

Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi significativi nella comprensione dei meccanismi fisiopatologici dell’acne e del ruolo di Propionibacterium acnes, il più famoso batterio dell’acne. Con questo articolo si intende fornire un aggiornamento sull’attuale comprensione del ruolo di Propionibacterium acnes nello sviluppo dell’acne e analizzare le potenziali implicazioni per i trattamenti futuri. Dati recenti confermano che P.acnes ha una forte attività pro-infiammatoria e ha come bersaglio molecole coinvolte nell’immunità innata cutanea, cheratinociti e ghiandole sebacee del follicolo pilosebaceo che porta allo sviluppo di comedoni. La migliore comprensione del suo ruolo può consentire nuove prospettive nel trattamento dell’acne. Le nuove terapie dovrebbero avere come bersaglio molecole implicate nell’attivazione dell’immunità innata, tra cui i recettori Toll-like, i recettori attivati da proteasi e i peptidi antimicrobici topici.

Chi è il Propionibacterium acnes e che ruolo ha questo batterio nello sviluppo dell’acne?

Propionibacterium acnes, il batterio dell'acne
Figura 1 – Propionibacterium acnes, il batterio dell’acne [Fonte:noticias.medsbla.com]

Sulla superficie cutanea, la comunità microbica è costituita principalmente da batteri appartenenti ai tre generi principali di Corynebacteria, Propionibacteria e Staphylococchi. L’interazione tra i membri di questo microbiota cutaneo è essenziale per il mantenimento di una pelle sana.

In particolare il batterio commensale Propionibacterium acnes, che risiede in maniera predominante nei follicoli pilosebacei della pelle per proteggerla da altri agenti patogeni dannosi, è un batterio anaerobio (in grado di sopravvivere molto bene in ambienti privi di ossigeno), aerotollerante, Gram-positivo e asporigeno. P.acnes cresce meglio in un intervallo di pH compreso tra 6,0 e 7,0 piuttosto che in un ambiente più acido o alcalino.

La temperatura ottimale per la crescita è compresa tra 30 °C e 37 °C. P.acnes può tollerare l’esposizione all’ossigeno per diverse ore ed è in grado di sopravvivere in vitro in condizioni anaerobiche fino ad 8 mesi. Nonostante le sue caratteristiche di tolleranza all’ossigeno, P.acnes non viene rilevato in modo affidabile dalla coltura aerobica a causa della sua crescita lenta.

Il genoma

Il genoma del batterio dell’acne Propionibacterium acnes è stato completamento sequenziato e presenta geni che codificano per enzimi metabolici, che gli permettono di sopravvivere in condizioni microaerofile ma anche lipasi che degradano i lipidi del follicolo pilosebaceo, fornendo al batterio l’energia di cui ha bisogno. Diversi geni codificano per enzimi di degradazione del tessuto ospite, con i cinque fattori Christie-Atkins-Munch-petersen(CAMP) che hanno la capacità di legarsi alle IgG e IgM e di agire come tossine che formano pori di membrana. La loro attivazione provoca l’infiammazione del tessuto cutaneo.

  • Il primo si basa sulle sequenze geniche e identifica due fenotipi (Tipo I e II). La distinzione più recente si basa sul sequenziamento del gene recA (un gene non ribosomiale) e del gene tly (housekeeping che codifica una emolisina/citotossina).
  • Un secondo sistema di classificazione si basa sulle caratteristiche biologiche: ovvero una correlazione tra la gravità dell’acne di questo batterio e l’attività della lipasi. Tra i cinque biotipi di P.acnes identificati, P.acnes B3, corrispondente al tipo I, predomina negli isolati dell’acne più grave. Produce quantità maggiori di acido propionico e butirrico rispetto agli altri biotipi di P.acnes. Ciò suggerisce che i diversi ceppi di P.acnes possono avere diversi profili pro-infiammatori e quindi la capacità di modulare in modo diverso l’immunità innata.

Quindi P. acnes ha un ruolo protettivo che permette di preservare la stabilità del microbiota cutaneo e in particolare può degradare i trigliceridi presenti nel sebo per generare acidi grassi a catena corta, tra cui l’acido propionico, il cui accumulo partecipa al mantenimento di un pH acido della pelle. Ma nonostante ciò, il batterio P. acnes è riconosciuto per il suo ruolo nell’acne vulgaris, dove si ritiene che contribuisca alla fase infiammatoria della malattia.

Cos’è l’acne?

L’acne vulgaris è una malattia cutanea caratterizzata dall’infiammazione delle unità pilosebacee della pelle del viso ma anche di aree più estese (quali ad esempio schiena, spalle e torace). La pelle, infatti, contiene sottili follicoli piliferi o pori e ogni poro contiene un pelo e ghiandole multilobate chiamate ghiandole sebacee che producono il sebo, una sostanza oleosa che in genere fuoriesce attraverso il poro per lubrificare e rendere elastica la pelle.

Quando campare l’acne

L’acne compare quando un poro viene ostruito per eccesso di sebo portando alla formazione di comedoni che possono essere definiti chiusi o aperti in base alla dilatazione o alla chiusura a livello della superficie cutanea; oppure papule, pustole e cisti in seguito all’ostruzione e all’infiammazione delle unità pilosebacee. L’acne si manifesta prevalentemente durante l’adolescenza, periodo in cui i flussi degli androgeni aumentano la sintesi del sebo e la proliferazione dei cheratinociti (cellule che compongono lo strato più esterno della cute), ma i sintomi possono persistere anche in età adulta e in quel caso si parla della cosiddetta “acne tardiva”. Ci sono però ulteriori fattori che contribuiscono all’insorgenza tra cui l’umidità, cambiamenti ormonali, sudorazione.

Stadi di formazione dell'infiammazione
Figura 2 – Stadi di formazione dell’infiammazione [Fonte:it.123rf.com]

Meccanismi di formazione dell’acne

I fattori che contribuiscono allo sviluppo della malattia sono quattro:

  • Eccessiva produzione di sebo: Fisiologicamente le ghiandole sebacee secernono il sebo e la sua produzione è controllata dagli ormoni androgeni. Tali ghiandole iniziano ad aumentare di volume, sotto lo stimolo androgenico, all’età di 7-8 anni con conseguente incremento della produzione di sebo. Le ghiandole sebacee dei soggetti acneici però sono molto più attive rispetto a quelle dei non acneici poiché producono più sebo, con conseguente comparsa o peggioramento dell’acne.
  • L’alterazione del processo di cheratinizzazione che porta allo sviluppo di comedoni (ossia la formazione del tappo che può chiudere gli sbocchi delle ghiandole): l’ipercheratosi è un ispessimento anormale dello strato esterno della pelle. È causato dalla produzione eccessiva di sebo da parte delle cellule cutanee (conosciute come corneociti) nei dotti delle ghiandole sebacee e da un’inadeguato distacco delle cellule morte, poiché il sebo in eccesso le lega alla superficie della pelle. La distribuzione irregolare di cellule cutanee morte e corneociti ostruisce i dotti delle ghiandole sebacee e impedisce il rilascio del sebo formando un tappo. Questo tappo può provocare il rigonfiamento della parete follicolare e la formazione di comedone chiuso (punto bianco) o, se il “tappo” è chiuso in superficie, un comedone aperto (punto nero).

P.acnes e l’infiammazione

  • La colonizzazione da parte di Propionibacterium acnes. In particolare le condizioni anaerobiche e ricche di lipidi all’interno dell’unità pilosebacea forniscono un microambiente ideale per la crescita di P.acnes. Infatti in presenza di abbondanti secrezioni sebacee che quindi impediscono il normale deflusso del sebo, P.acnes all’interno dei comedoni determina una risposta infiammatoria mediata dal rilascio di varie sostanze in grado di giocare un ruolo nella patogenesi dell’acne. Tra cui la liberazione di ialoronato liasi (che degrada lo ialuronato che è un componente della matrice extracellulare del tessuto connettivo), proteasi e fattori chemiotattici per le cellule dell’infiammazione come granulociti, neutrofili, e linfociti, l’attivazione dei Toll-like receptor 2 e 4(TLR). Infatti il batterio interagisce con i TLR, recettori transmembrana del sistema immunitario innato, che rilevano l’invasione di patogeni esogeni. Nei pazienti con acne, TLR-2 e TLR-4 sono sovraespressi negli strati superficiali dell’epidermide. Vari studi in vitro dimostrano che alcune proteine di membrana di P.acnes stimolano l’espressione di TLR-2 e TLR-4 da parte dei cheratinociti. Ciò provoca la secrezione di citochine in particolare IL-8 e IL-12 che svolgono un ruolo importante nella reazione infiammatoria. Ben nota è la capacità di P.acnes di produrre una lipasi extracellulare che idrolizza i trigliceridi del sebo a glicerolo, utilizzato come substrato per la crescita di altre specie batteriche ed acidi grassi che contribuiscono alla comedogenesi e all’infiammazione locale.
  • L’infiammazione causata dai mediatori infiammatori(citochine e chemochine): L’estensione del processo infiammatorio in profondità provoca la formazione di noduli e cisti. Nei casi di acne severa, la parete follicolare esplode nell’ultima fase dell’infiammazione. Vengono rilasciati lipidi, acidi grassi, batteri e questo provoca infiammazioni estese e profonde del tessuto cutaneo adiacente.

La formazione di biofilm come importante fattore di virulenza

La capacità di P.acnes di formare biofilm è stata descritta nel 2007 e si è considerato questo processo come un fattore chiave nella patogenesi dell’acne poichè il biofilm creato da Propionibacterium acnes funge da adesivo che porta a un aumento della coesività dei corneociti e alla formazione di comedoni. Inoltre le cellule che crescono in biofilm formano una barriera che consente ai batteri di sopravvivere in ambienti ostili e facilita la fuga dai meccanismi di sorveglianza dell’ospite, diventando così più resistenti agli agenti antimicrobici rispetto alle cellule planctoniche (libere) e producono più lipasi extracellulari, implicata nell’infiammazione. Altri lavori dimostrano che la formazione di biofilm da parte P.acnes era minore se isolata da pelle sane rispetto alle infezioni correlate. Sebbene sia noto che P.acnes forma biofilm, i meccanismi della loro formazione devono essere ancora completamente chiariti.

Terapie: come si può curare l’infezione da Propionibacterium acnes?

Il trattamento dell’acne comprende vari agenti topici e sistemici diretti a ridurre la produzione di sebo, la formazione di comedoni e l’infiammazione. In genere vengono prescritti antibiotici a basso dosaggio ma nel caso di un’acne forte si può optare per un antibiotico per uso sistemico.

Nelle forme più gravi si utilizzano gli antibiotici ad esempio le tetracicline che sono le molecole più usate allo scopo di ridurre la carica batterica del P.acnes nella pelle. Vengono usati poi antibiotici per uso topico come la clindamicina oppure antimicrobici per uso topico come il benzoile perossido al 5- 10% che ha una doppia azione: disinfettante e purificante, poiché libera i follicoli delle cellule morte che impediscono la fuoriuscita di sebo, esercitando, al contempo, una buona azione antibatterica.

Inoltre vengono usanti retinoidi (derivati della vitamina A) che aumentano l’efficacia anti-acne degli antimicrobici facilitandone la penetrazione nei follicoli pilosebacei ostruiti dove alberga P.acnes. Nonostante però l’azione battericida e antinfiammatoria di questi farmaci risulti vantaggiosa, è noto che alcuni ceppi di P.acnes risultano resistenti ad alcuni degli antimicrobici normalmente usati nella terapia topica quali clindamicina, benzoil perossido, nadifloxacina e l’acido azelaico.

Vaccini

Sono in corso ricerche per sviluppare vaccini contro le infezioni da P.acnes. Uno dei principali problemi legati alla vaccinazione è l’identificazione del miglior bersaglio del vaccino in quanto possono essere generati anticorpi naturali contro enzimi esocellulari di P.acnes, frazioni della parete o proteine legate alla membrana. Un approccio ad esempio mira a colpire una proteina specifica di P.acnes ovvero il fattore CAMP che è una proteina secretoria citotossica per i cheratinociti e i macrofagi. La combinazione di CAMP e della fosfodiesterasi ubiquitariamente espressa dall’ospite ha portato a una significativa neutralizzazione della citotossicità di P.acnes.

Altre vie

Attualmente si stanno esplorando altre vie, come gli anticorpi monoclonali anti-CAMP, che potrebbero essere somministrati localmente. Purtroppo, in tutti gli studi vaccinali non clinici, le lesioni acneiche sono ricomparse nonostante la generazione di anticorpi anti-P.acnes. Ciò potenzialmente dovuto a una produzione insufficiente di anticorpi protettivi contro i fattori chiave di virulenza. Sebbene esistano diversi importanti interrogativi sulla sensibilità dei vaccini, i vaccini contro P.acnes presentano due importanti vantaggi: il mantenimento del microbioma per prevenire lo sviluppo di resistenze derivanti dall’uso a lungo termine di antibiotici e la limitazione delle cicatrici per controllare l’infiammazione.

Conclusioni

Sicuramente una migliore comprensione del ruolo di P.acnes apre nuove prospettive per lo sviluppo di nuovi trattamenti come ad esempio terapie mirate a molecole implicate nell’immunità innata o peptidi antimicrobici topici come alternativa agli antibiotici topici che riducono la resistenza batterica indotta dai macrolipidi topici. Anche i vaccini possono offrire soluzioni promettenti. Tuttavia, per questi, i candidati più adeguati devono ancora essere selezionati.

Fonti

Crediti immagini

Le Piastrine

Citoplasma