Antibiotici chinolonici: che cosa sono e perché Ema ed Aifa ne hanno ristretto l’utilizzo

Che cosa sono i chinoloni?

I Chinoloni sono un’importante classe di principi attivi utilizzati nel trattamento di molte infezioni batteriche diverse; sono molecole ottenute completamente da studi di sintesi chimica: occorrerebbe pertanto riferirsi ad esse, più correttamente, col termine di “chemioterapici” piuttosto che di “antibiotico“, essendo definito propriamente “antibiotico” soltanto una molecola ad azione antibatterica prodotta dal metabolismo secondario di un microrganismo. Tuttavia, per evitare fraintendimenti (il termine “chemioterapico” rimanda infatti nel linguaggio comune all’ambito oncologico) e per semplicità, li definiremo in questa trattazione come antibiotici, nonostante ciò sia, appunto, impreciso.

Attualmente si conoscono almeno tre generazioni diverse di Chinoloni, che hanno come molecola capostipite l’acido nalidissico (Fig.1), scoperto nel 1962 e dal quale per successive modifiche strutturali di alcune parti sono poi derivate tutte le altre.

Figura 1 – L’acido nalidissico è attivo per via orale ed ha uno spettro d’azione ristretto ad alcuni gram negativi (*E.coli* e *Proteus* in particolare); viene prescritto per il trattamento delle infezioni alle vie genitourinarie.

Le generazioni successive di Chinoloni sono state progettate e realizzate avendo come obiettivo sia di potenziare lo spettro d’azione includendovi altre specie dei gram negativi (Chinoloni di seconda generazione), che di allargare tale spettro anche ai gram positivi (Chinoloni di terza generazione: Fluorochinoloni, attivi contro Stafilococchi ed Enterococchi).

Sono nate cosi’ molecole quali, ad esempio, l’acido pipemidico (seconda generazione, attivo contro Pseudomonas aeruginosa) ma soprattutto le ben più note (tutte di terza generazione) Norfloxacina, Pefloxacina e la Ciprofloxacina, quest’ultima considerata da molti clinici uno dei migliori antibiotici di questa classe quanto ad ampiezza di spettro ed a potenza (Fig.2).

Figura 2 – La Ciprofloxacina è utilizzata nel trattamento delle infezioni alle vie respiratorie ed urinarie oltre che del tratto gastrointestinale; è inoltre prescritta per meningite e gonorrea ed è attiva anche contro i micobatteri. I Chinoloni di terza generazione devono il loro appellativo di Fluorochinoloni al fatto di avere tutti un atomo di fluoro, nella stessa posizione, che è indispensabile per la loro attività.

Come funzionano?

Gli antibiotici chinolonici hanno come bersaglio due enzimi coinvolti nel processo di replicazione del DNA: la DNA girasi (il target più importante nel caso di batteri gram negativi) e la Topoisomerasi IV (interessa più i gram positivi); la loro azione è selettiva sui soli enzimi batterici e porta al blocco irreversibile della sintesi del DNA, con conseguente morte della cellula batterica (sono quindi molecole battericide). (Fig.3)

Figura 3 – Gli enzimi DNA girasi e Topoisomerasi IV alterano la struttura topologica del DNA, come fossero delle vere e proprie “mani molecolari” che sbrogliano la struttura solitamente avvolta e condensata del genoma, permettendone cosi’ il successivo accesso alla DNA polimerasi che lo duplica. In particolare, Dna girasi e Topoisomerasi IV catalizzano la rottura dei due filamenti, facendo passare la doppia elica ancora integra attraverso il taglio e rinsaldando poi di nuovo i filamenti. I chinoloni interagiscono col complesso DNA-Enzima, inibendo la chiusura della doppia elica e portando in tal modo al blocco della sintesi.

Perchè Ema ed Aifa ne hanno ristretto l’utilizzo?

Nell’ambito di una revisione avviata nel febbraio 2017, su richiesta dall’autorità dei medicinali tedesca (BfArM), sono emerse diverse anomalie che hanno portato l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) a rivalutare gli effetti indesiderati associati all’uso di questi farmaci; ci si è infatti resi conto che tali effetti possono essere, oltre che gravi, anche invalidanti e potenzialmente permanenti.

Gli enti deputati alla Farmacovigilanza (cioè al controllo e monitoraggio del farmaco quando questi è sul mercato) hanno infatti raccolto numerose segnalazioni di casi in cui, a seguito o durante terapia con farmaci chinolonici, si sono riscontrati disturbi quali: tendiniti, rotture del tendine, artralgia, dolore alle estremità, disturbi di deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e compromissione di udito, vista, gusto e olfatto.

Non solo ma già nel luglio 2018, la Food and Drug Administration (FDA), ente di controllo governativo statunitense, aveva chiesto delle modifiche ai foglietti illustrativi, segnalando la necessità di maggiore chiarezza relativa all’indicazione dei rischi di ipoglicemia e di disturbi della salute mentale legati all’uso di questi farmaci. Nell’ottobre 2018 invece una nota informativa diramata dall’Agenzia italiana per il Farmaco (Aifa), aveva segnalato il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta.

Per tutte queste ragioni, il 9 Aprile di quest’anno il Comitato dei Medicinali per Uso Umano dell’EMA (CHMP) e la stessa Aifa hanno infine emanato un comunicato ufficiale che ha sospeso le autorizzazioni all’immissione in commercio di farmaci contenenti principi attivi quali cinoxacina, flumechina, acido nalidissico e acido pipemidico; si procederà quindi al loro ritiro da ogni punto vendita in cui sono disponibili.

Per tutti gli altri antibiotici fluorochinolonici, relativamente più sicuri, l’autorizzazione all’immissione in commercio viene conservata; è stata tuttavia decisa una serrata che prevede numerose restrizioni al loro utilizzo ed alla loro prescrizione medica.

Cosa prevedono le nuove linee guida per la loro prescrizione?

Attenzione: quanto segue si limita a riportare il contenuto della normativa aggiornata dagli enti preposti e non vuole, in alcun modo, entrare nel merito delle situazioni cliniche individuali dei lettori, né sostituirsi al parere del proprio personale medico di riferimento, che deve restare il referente finale preferenziale! Questo è infatti un sito di divulgazione scientifica e non ha pretesa di fornire consigli medici.

In particolare, Aifa ed Ema hanno emanato delle linee guida vincolanti che vietano di somministrare questo tipo di antibiotico per il trattamento di infezioni non gravi (quali faringite, tonsillite e bronchite acuta), per la prevenzione della diarrea del viaggiatore o delle infezioni ricorrenti delle vie urinarie inferiori, per le infezioni non batteriche (come la prostatite non batterica), ed infine per la cistite non complicata, l’esacerbazione acuta della bronchite cronica o della broncopneumopatia cronica ostruttiva, la rinosinusite batterica acuta e l’otite media acuta.

Nel caso di queste patologie è infatti auspicabile che il medico prescriva farmaci diversi dagli antibiotici chinolonici.

Crediti per le immagini

Immagine in evidenza:

http://www.farmacista33.it/antibiotici-chinolonici-e-fluorochinolonici-da-aifa-restrizione-duso-e-ritiri-per-reazioni-avverse/pianeta-farmaco/news–47785.html

Figura 1: struttura dell’acido nalidissico

https://it.wikipedia.org/wiki/Acido_nalidixico

Figura 2: struttura della Ciprofloxacina

https://it.wikipedia.org/wiki/Ciprofloxacina#/media/File:Ciprofloxazin.svg

Figura 3: meccanismo d’azione dei chinoloni

https://www.eiseverywhere.com/file_uploads/8ea4839a2edea46394eed2423e32d397_chiappini.pdf

Sitografia di riferimento

Bibliografia di riferimento

Dispense del corso di Chimica Farmaceutica della professoressa Paola Conti; corso di laurea in Biotecnologie Farmaceutiche, Università degli Studi di Milano.