Asma da adulti per infezione neonatale da Streptococcus pneumoniae: speranze dalla vitamina A

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Circa il 40-50% dei bambini al di sotto dei 6 anni è affetto da asma, infiammazione cronica dei bronchi. Il respiro sibilante, il più classico dei segni clinici, anche in soggetti non allergici, può seguire uno stato di raffreddamento passeggero. In questi casi, avendo i piccoli pazienti un diametro bronchiale ridotto, la crescita può rappresentare la soluzione: essi, infatti, non manifesteranno poi il sibilo respiratorio in età scolare. Nessuna diagnosi di asma, per loro. Quando, invece, ostruzioni e dispnea si presentano dopo i 6 anni ed anche indipendentemente da raffreddori stagionali, si ammette un’eziologia asmatica dei sintomi. L’asma in questione si definirà di natura allergica. I pazienti sopra i 6 anni, in Italia, raggiungono il 10% della popolazione infantile.

L’asma non è solo sensibilità ad allergeni

Era il 2015 quando Baohui Yang ed il suo gruppo di ricerca pubblicò su PLoS One uno studio che dimostrò un collegamento causa-effetto tra polmonite streptococcica e sviluppo di asma. L’asma è un disturbo eterogeneo caratterizzato tanto da infiammazione cronica delle vie aeree, quanto da una loro iper-reattività a fattori ed insulti esogeni. La sensibilità allergica può, infatti, essere suscitata tanto da inalanti (polvere, pollini, peli di animale, muffe) quanto da alimenti o loro componenti (uova, latte, pesce, additivi).

L’asma è una patologia comune nell’infanzia e gran parte degli asmatici adulti hanno, infatti, ereditato questo stato fisio-patologico dalla propria storia infantile. D’altronde è noto da sempre che l’infanzia sia una fase critica nel processo di maturazione del sistema immunitario. Alcuni specifici microrganismi patogeni possono, dunque, ingenerare patologie allergiche delle vie respiraratorie, colpendo l’immunità in formazione.

Fautori batterici dell’asma infantile

Nadja H. Vissing e colleghi affermarono, anni fa, che neonati colonizzati da Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis presentassero un rischio più elevato della media di sviluppare l’asma nei primi 5 anni di vita. Tuttavia il patogeno più spesso responsabile di esiti asmatici in età adulta è senza dubbio il batterio Streptococcus pneumoniae.

Lo studio condotto da Baohui Yang, dunque, si servì di un modello murino con il quale dimostrò come l’infezione neonatale da Streptococcus pneumoniae promuovesse poi lo sviluppo di asma in età adulta.

Metodi e risultati del 2015: presupposti per gli attuali dati sperimentali

Il modello murino allestito da Baohui Yang impiegò femmine sterili gravide BALB/c di 6-8 settimane di vita: allevate in gabbie separate, in cicli luce/buio di 12 ore, con dieta priva di ovalbumina (OVA), ad una temperatura ambientale di 24°C. L’ovalbumina è un noto sensibilizzante, somministrato per valutare le risposte allergiche. Nutrimento e acqua forniti ai topi furono preventivamente sterilizzati.

I ricercatori impiegarono un ceppo di Streptococcus pneumoniae (D39), seminato su piastre di brodo di soia triptico ed incubato per 8-10 ore a 37°C con una percentuale di CO2 del 5%. Successivamente il ceppo subì risospensione in tampone fosfato salino (PBS). Le femmine di topo BALB/c, dopo 1 settimana di vita, furono infettate con 5 μL di soluzione di S. pneumoniae D39 in PBS (2 × 107 CFU), per via intranasale. I ricercatori, intanto, monitorarono sia i tempi di clearance dello S. pneumoniae sia l’andamento del peso corporeo delle femmine in gestazione. Il batterio nei polmoni scomparve nell’arco di 7 giorni ed il peso corporeo fu recuperato in circa 14 giorni.

Le tipologie murine come specchio di futuri modelli umani

I topi furono quindi differenziati in gruppi, per le fasi successive delle prove sperimentali:

  • infetti non allergici (Neo);
  • infetti allergici (Neo/OVA);
  • non infetti allergici (OVA);
  • non infetti non allergici (controlli).

Per indurre e valutare la patologia respiratoria allergica, i ricercatori sensibilizzarono infatti i gruppi Neo/OVA ed OVA mediante iniezioni intraperitoneali di 100 μg di OVA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) diluiti in idrossido di alluminio al 50%. Il volume totale iniettato fu di 200 μL. Dal giorno 35 al 42, dopo l’inoculo, i topi furono esposti ad earosol di OVA all’1% per 30 min/die. Intanto i gruppi Neo ed i controlli vennero simultaneamente esposti a PBS sterile. La patologia respiratoria allergica (allergic airways disease AAD) si manifestò dopo 24 ore dall’ultima stimolazione ed ogni prova fu ripetuta 3 volte su 4 degli 8 esemplari murini in ogni gruppo.

Implicazioni immunologiche

Il numero delle cellule infiammatorie e degli eosinofili, nel gruppo OVA, risultò 10 volte superiore rispetto ai controlli. In particolare, l’infezione neonatale da S. pneumoniae, nel gruppo Neo/OVA, accrebbe il numero totale di cellule infiammatorie e neutrofili rispetto al gruppo non infetto OVA. Non variò, invece, la quota di eosinofili. Mentre i neutrofili sono deputati a funzioni difensive da batteri e funghi, gli eosinfili, oltre a funzioni di difesa da parassiti ed elminti (vermi), ricoprono ruoli di modulazione delle risposte allergiche.

La successiva valutazione polmonare dell’infezione batterica indotta restituì una densa infiltrazione perivascolare e peribronchiolare (interstiziale) di cellule infiammatorie, nel grupo OVA. Nel gruppo Neo/OVA, però, l’infiammazione del tessuto polmonare fu persino più severa. Il livello infiammatorio in peribronchite polmonare, perivasculite polmonare ed alveolite polmonare nel gruppo Neo/OVA fu doppio rispetto ad OVA.

Infine, l’analisi della produzione di cellule CD4+T, durante l’infezione batterica polmonare, rivelò una sintesi di cellule Th17 nel gruppo Neo/OVA molto superiore rispetto al gruppo OVA. Non vi furono, invece, differenze significative nella produzione di cellule Th2, Th1 e FOXP3+ Treg, tra questi due gruppi. Nel filtrato di lavaggio broncoalveolare (BALF), la produzione di IL-17A fu più elevata in Neo/OVA che in OVA. I livelli di IL-5 e IL-13 furono simili tra i due gruppi. Dimezzati, ancora, in Neo/OVA, i livelli di IFN-γ ed IL-10. Il TGF-β fu simile in entrambi i gruppi.

La fine di ieri è l’inizio di oggi

Lo studio su cui si basa l’odierno approfondimento giunse fino a scoprire che l’infezione da S. pneumoniae in soggetti adulti sopprimesse la sintesi di cellule Th2 e la stessa patologia allergica. Promossa, invece, risultò la sintesi di cellule Treg. Esse hanno un ruolo regolatorio (“reg” Fig.1) e soppressivo per le cellule del sistema immunitario: controllano la risposta immunitaria nei confronti del “self” e del “non-self” (antigeni esogeni). Prevengono, in breve, le forme autoimmuni. La stessa infezione batterica –ma nel periodo neonatale– promuoveva, secondo i ricercatori, lo sviluppo di asma allergico in età adulta. L’asma si mostrò correlata ad un reclutamento di neutrofili nelle vie aeree e ad un incemento nella sintesi di Th17 ed IL-17A.

L'asma ha origine in squilibri immunologici determinati da carenza di vitamina A.
Fig.1 L’espressione del cellule Treg, prodotte dal timo (“naturali”), sopprime l’attivazione, la proliferazione e la produzione di citochine delle cellule T CD4+ e CD8+.
Fonte: https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/cells/regulatory-t-cells-tregs

L’età dell’infezione, dunque, parve, da allora, avere un ruolo cruciale nella specifica natura degli effetti respiaratori allergici.

La vitamina A può interporsi tra l’asma e la sua causa batterica

L’ultimo studio condotto da Yonglu Tian e pubblicato pochi giorni fa su Scientific Reports ha invece lo scopo di indagare gli effetti della polmonite batterica causata da Streptococcus pneumoniae sulla espressione della vitamina A. Questo ed altri studi, come quello di Charles B Stephensen, indicano che l’incontro immunologico con S. pneumoniae nel periodo dell’infanzia sia responsabile di un sensibile decremento del retinolo.

Le patologie infettive, infatti, che raggiungono una fase acuta inficiano la valutazione dei livelli di vitamina A, a causa di una depressione transitoria delle concentrazioni del retinolo nel siero. La carenza di vitamina A mette in pericolo l’immunità innata umana, impedendo la normale rigenerazione delle barriere mucosali danneggiate dall’infezione e riducendo le funzioni di neutrofili, macrofagi e cellule NK. La vitamina A è, inoltre, necessaria allo sviluppo dell’immunità adattativa (acquisita) e gioca un ruolo centrale nella maturazione di entrambe le classi di linfociti T helper (Th1 e Th2), nonchè dei linfociti B. In particolare, una riduzione dei livelli di vitamina A deprime le risposte immuno-mediate dirette dalle cellule Th2.

Se la polmonite batterica infantile causasse asma da adulti per carenza di vitamina A, allora…

Come un sillogismo aristotelico, i ricercatori guidati da Yonglu Tian hanno vagliato la conclusione necessaria derivante dalle due premesse iniziali, prima di considerarla la soluzione finale. Se, infatti, la polmonite batterica nell’infanzia causa riduzione della vitamina A sierica e tale carenza genera asma nell’adulto, allora integrando tale vitamina si potrebbe frenare l’iper-risposta respiratoria allergica.

I ricercatori hanno, così, allestito un sistema sperimentale murino sulla scorta del succitato studio del 2015: inoculo intranasale con cui innescare polmonite batterica non letale in femmine di topo BALB/c di 1 settimana di vita. L’agente eziologico è sempre lo Streptococcus pneumoniae, ceppo D39. I topi in polmonite hanno ricevuto supplementazione con e senza tutti gli acidi trans-retinoici, già 24 ore dopo l’infezione. I ricercatori hanno poi dosato le concentrazioni di vitamina A in polmoni, siero e fegato, fino alla fase adulta degli esemplari murini. Quattro settimane dopo l’insorgenza della polmonite, i topi sono stati, inoltre, sensibilizzati con ovalbumina (OVA), per stimolarne la risposta respiratoria allergica (ADD). Dopo 24 ore dall’ultima stimolazione, i ricercatori hanno raccolto il filtrato del lavaggio broncoalveolare (BALF) per includerlo nelle matrici d’analisi.

I risultati complessivi hanno mostrato livelli sierici di vitamina A, nei neonati murini affetti da polmonite streptococcica, inferiori a 0.7µmol/L, dai giorni 2-7 dopo infezione. La produzione polmonare della vitamina A è, inoltre, risultata anch’essa significativamente più bassa rispetto ai controlli, dai giorni 7-28 dopo infezione.

La supplemantazione di vitamina A

La reintegrazione della vitamina A condotta dopo polmonite neonatale ha, infine, promosso significativamente la produzione del fattore FOXP3+ Treg e delle cellule Th1, riducendo l’espressione cellulare di Th2 e Th17. Il fattore di trascrizione FOXP3+ Treg è espresso dai linfociti T regolatori, la cui funzione fisiologica è il controllo della risposta immunitaria e garantisce la tolleranza immunologica, scongiurando esiti di autoimmunità.

In seguito a tale rimpinguamento vitaminico, l’iper-reattività respiratoria si è notevolmente ridimensionata, insieme al livello di infiltrazione di cellule infiammatorie, in corso di reazione allergica. Tali dati suggeriscono che la polmonite neonatale streptococcica induca deficienza sierica di vitamina A e riduzione a lungo termine del livello vitaminico polmonare. La supplementazione, dunque, inibirebbe la progressione dell’asma modificando il sottoinsieme delle cellule CD4+T.

La riduzione polmonare a lungo termine della vitamina A, dopo infezione streptococcica neonatale, può correlarsi anche a contingenze quali:

  • insufficienti scorte di vitamina A nei neonati;
  • aumento del consumo di vitamina A, in fase di accrescimento o di riparazione di danni epiteliali;
  • decremento di vitamina A che può ridurre la produzione di proteine leganti il retinolo (RBP), riducendone la mobilizzazione dal fegato;
  • reintegrazione alimentare insufficiente dopo infezione batterica.

Ricognizione conclusiva, per il momento

Studi epidemiologici hanno dimostrato, quindi, che la carenza di vitamina A sia comune in pazienti asmatici. Evidenze crescenti, inoltre, indicano che la vitamina A guidi il differenziamento corretto delle cellule immunitarie e, qualora insufficente, possa indurre patologie allergiche. Studi intestinali in vivo ed in vitro hanno, anche, mostrato che adeguati livelli di retinoidi favoriscano la produzione intestinale di cellule Treg. Quindi, coerentemente con numerosi studi precedenti e paralleli, questo nuovo studio afferma che i livelli di vitamina A siano la chiave di volta per la risoluzione immunologica dell’asma, down-regolando anche l’onnipresente stato di stress ossidativo.

Riferimenti bibliografici

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