Il microbiota polmonare, panoramica del microbiota “sconosciuto”

Premessa: un microbiota “nascosto”

Negli ultimi dieci anni il microbiota è diventato uno dei principali ambiti della ricerca medica. Se gli studi sul microbiota intestinale sono ormai all’ordine del giorno, a stupire sono le conoscenze emerse rispetto al microbiota polmonare. Infatti, negli anni recenti il numero di lavori su tale argomento ha avuto una notevole impennata (Fig.1).

Allo stato attuale, quando argomentiamo sul microbiota, dovremmo parlare, più correttamente, di “microbioti”. Infatti ne esiste uno intestinale, uno polmonare, uno genito-urinario e così via.

Gli studi sul microbiota respiratorio sono rimasti più indietro rispetto a quelli sul tratto gastrointestinale, in quanto a lungo si è creduto che il polmone profondo fosse un tessuto sterile. Basti pensare che, nel primo progetto di studio sul microbiota umano a livello mondiale, lo studio sul microbiota polmonare era stato addirittura escluso. Solo in seguito si è compreso che il polmone profondo non è sterile e quindi hanno cominciato ad essere effettuati studi al riguardo.

Una delle difficoltà che si riscontrano nello studio del microbiota polmonare è che questo è in parte correlato e forse in parte anche contaminato dal microbiota del tratto nasale, da quello orofaringeo e da quello gastrointestinale. Infatti, è stata dimostrata una comunicazione molto stretta, sia ematica, sia linfatica, sia delle vie nervose, tra il microbiota intestinale e quello polmonare.

Le nuove modalità di indagine hanno permesso di identificare diverse specie di batteri residenti nelle basse vie aeree dei soggetti sani, in particolare Firmicutes, Bacteroides e Proteobacteria, Veillonella, Prevotella, Fusobacteria e Streptococcus, con la presenza di piccole quantità di potenziali patogeni come Haemophilus.

I fattori che regolano il microbiota polmonare

La composizione del microbiota polmonare dipende da una moltitudine di fattori, fra i quali alcuni rivestono particolare importanza (Fig.2). In primis l’immigrazione microbica (microaspirazione, inalazione di microorganismi, dispersione diretta mucosale) e l´eliminazione microbica (tosse, clearance mucociliare, immunità innata ed adattiva); ancora, sono determinanti le condizioni di accrescimento locale (disponibilità nutrizionali, temperatura, tensione di O₂, competizione microbica locale, concentrazione ed attività delle cellule infiammatorie).

Il bilanciamento di tutti questi fattori, ed in particolare dei primi due, viene considerato l’elemento chiave della composizione del microbiota polmonare nei soggetti sani.

Il microbiota polmonare neonatale

Particolarmente importante è la composizione e la funzione del microbiota polmonare in epoca neonatale.

Diverse evidenze, quali il riscontro di batteri nella placenta, nel liquido amniotico, nelle membrane fetali e nel sangue cordonale, dimostrano che il microbiota polmonare è presente già alla nascita, confutando la convinzione che l’ambiente fetale sia sterile.

La colonizzazione delle vie aeree inizia subito dopo la nascita e, entro sette settimane, il microbiota polmonare dei bambini diventa simile a quello degli adulti sani.

Sin dai primi giorni di vita sono state rilevate comunità microbiche nella cavita orale e nasofaringea dei neonati a termine (Staphylococcus, Streptococcus e Moraxella) e nel tratto respiratorio dei neonati pretermine intubati (Proteobacteria).

La composizione, inoltre, sembra essere influenzata oltre che dalle caratteristiche anatomiche del polmone anche da altri fattori. Fra essi, la modalità del parto (cesareo o naturale), il tipo di alimentazione (seno o formula), l’utilizzo di antibiotici nelle prime settimane di vita e fattori ambientali (vivere in fattorie, numero di fratelli, presenza di animali domestici, fumo di sigaretta).

Il microbiota polmonare si modifica, successivamente, con l’età e con le variazioni della funzionalità respiratoria (Fig.3).

Possibili modifiche del microbiota sia polmonare che intestinale, soprattutto nelle prime epoche della vita, con l’utilizzo di diete specifiche, di determinati ambienti di vita, di supplementazione con probiotici, possono costituire un fattore protettivo per l’insorgenza e la progressione delle malattie respiratorie.

Microbiota polmonare e patologie

Il microbiota polmonare, pur essendo scarsamente rappresentato, potrebbe avere la sua importanza nella genesi di alcune malattie, in particolare dell’asma bronchiale. Il suo nelle malattie respiratorie non è ad oggi completamente definito.

Sono stati già osservati profili particolari di batteri nell’asma bronchiale rispetto a soggetti sani. In particolare, è stato osservato un aumento della carica batterica e della biodiversità. Siamo ancora agli inizi degli studi, ma si può cominciare a pensare di poter costruire dei profili batterici tipici del paziente asmatico.

In effetti, oltre all’asma, diverse malattie respiratorie, quali la fibrosi cistica, la broncodisplasia polmonare, la BPCO, associano con un aumento di determinati germi e la riduzione di altri; quindi, il microbiota polmonare sembra essere alterato. In particolare, i più comuni batteri che si riscontrano nelle condizioni alterate sono Pseudomonas aeruginosa, Neisseiria e Veillonella.

Di contro, l’asma, con un’elevata abbondanza di cellule immunitarie, è stata associata a livelli ridotti di batteri nelle vie aeree inferiori e un aumento di batteri pro-infiammatori come Moraxella o Neisseria.

L’asse intestino-polmoni

Nonostante l’esistenza di un asse intestino-polmone sia stata chiaramente stabilita, il contributo del microbiota residente delle vie aeree a questo asse rimane da chiarire.

Un aspetto particolarmente importante sulla funzione del microbiota polmonare è rappresentato dall’influenza del microbiota intestinale.

Particolarmente importante è l’asse tra microbiota polmonare e microbiota intestinale, validata dalla presenza nel microbiota polmonare di phyla comuni a quello intestinale.

I phyla predominanti nel polmone sono i Bacteroides ed i Firmicutes, che sono anche tra i principali microorganismi che caratterizzano il microbiota intestinale.

Oggi viene attribuito al microbiota intestinale, oltre questo effetto diretto sulle basse vie aeree, la possibilità di influenzare il comportamento funzionale del microbiota polmonare. Come? Attraverso una sua diretta immuno-modulazione. È ormai noto che esiste uno scambio di informazioni immunologiche tra i due apparati e la possibilità di influenzare il comportamento del microbiota polmonare in determinate condizioni.

I principali mezzi di comunicazione tra i batteri intestinali e i polmoni sono alcuni componenti microbici, come i peptidoglicani ed alcuni metaboliti, inclusi gli acidi grassi a catena corta (SCFA), che vengono trasportate attraverso il sangue e regolano la risposta immunitaria a livello polmonare.

Ma l’intestino e i polmoni possono comunicare anche attraverso la migrazione diretta delle cellule immunitarie dall’intestino al tratto respiratorio.

Oltre a Lactobacillus e Bifidobacterium, noti da anni per la loro attività preventiva verso le infezioni respiratorie, di recente è stato dimostrato in modelli animali che Staphylococcus sciuri e Lactococcus lactis sono in grado di ridurre l’asma, mentre Acinetobacter lwoffii di controllare l’infiammazione allergica delle vie aeree.

Inotre, ceppi batterici come Lactobacillus crispatus, Staphylococcus aureus o Lactobacillus reuteri hanno protetto i topi contro l’infezione respiratoria da Streptococcus pneumoniae o Klebsiella pneumoniae.

Studi sull’uomo

Dati gli effetti promettenti del trapianto di microbiota fecale nel trattamento di pazienti con disturbi gastrointestinali, come la sindrome dell’intestino irritabile (IBS), i ricercatori stanno ora iniziando a esplorare i possibili benefici dei trapianti fecali per le malattie respiratorie.

Studi preliminari sui topi hanno mostrato che il trapianto fecale ha invertito la mortalità in seguito a infezione da S. pneumoniae. Rimane però ancora da dimostrare se ciò sia vero anche nell’uomo.

Nonostante le proprietà benefiche di Lactobacillus e Bifidobacterium nei topi, gli interventi probiotici sull’uomo sono stati infatti al momento deludenti.

Inoltre, i ricercatori si sono focalizzati sulla componente batterica del microbiota, mentre le conoscenze sul ruolo di altri microrganismi come funghi, protozoi e virus rimangono ancora piuttosto limitate. In futuro sarà quindi necessario esaminare tutti i componenti del microbiota per migliorare la prevenzione e il trattamento delle malattie respiratorie.

Conclusioni e prospettive per terapie mirate

La comunità microbica polmonare, descritta solo pochi anni fa, costituisce una discreta componente del microbiota ospite umano.

È stato scoperto che il microbiota delle vie aeree è sostanzialmente modificato nel contesto di numerosi disturbi respiratori; nondimeno, il suo ruolo nella salute e nella malattia non è stato ancora ben compreso.

Stiamo solo iniziando a capire le implicazioni funzionali del microbiota polmonare nel determinare la salute e la malattia. È chiaro allora che maggiori sforzi di ricerca dovranno essere indirizzati alla scoperta di come il microbiota polmonare interagisca e collabori (o antagonizzi) con il microbiota intestinale, sempre meglio studiato.

Appare opportuno approfondire inoltre le interazioni tra ospite e risposta immune al fine di ricercare nuovi interventi terapeutici in grado di modulare positivamente questa risposta.

Un possibile approccio prevede l’introduzione, tramite la via orofaringea, di probiotici, che sembrano modulare l´immunità polmonare, aumentare la protezione contro i patogeni respiratori e ridurre il danno polmonare. Infatti, l’uso di probiotici si è dimostrato efficace nel trattamento dei disturbi intestinali e sta anche dimostrando risultati promettenti nel contesto delle malattie delle vie aeree. Allo stesso modo, il trapianto microbico fecale nell’uomo ha mostrato effetti sistemici che possono rivelarsi utili nel contesto delle malattie respiratorie.

È auspicabile in ultimo che gli studi “omici”, quali la metagenomica, la metabolomica, la metatranscrittomica e la metaproteomica, possano contribuire a ridurre il divario nella conoscenza di come le comunità del microbioma polmonare possano influenzare la salute e la malattia.

Giuseppe Chindemi

Fonti

• Aagaard K., Ma J., Antony K.M. et al. “The placenta harbors a unique microbiome”. Sci Transl Med 2014; 6:65-237.
• DiGiulio D.B. “Diversity of microbes in amniotic fluid. Semin Fetal Neonatal” Med 2012; 17:2-11.
• Lyon J. “ The Lung Microbiome: Key to Respiratory Ills?” Jama 2017; 317:1713-14
• Samuelson D.R., Welsh D.A., Shellito J.E. “Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota”. Front Microbiol 2015; 6:1085.