Batteri: ragguardevoli alleati nella lotta ai tumori solidi (parte 3)

Batteri e cancro del colon retto

Il cancro del colon retto (CRC) ha un’incidenza notevole nella popolazione umana.

Infatti, si stima che rappresenti il terzo tipo di cancro tra quelli più diffusi e che circa il 10% del totale dei tumori nella popolazione umana sia ascrivibile ad esso.

Nella fattispecie, tale tipologia di tumore è molto diffusa nei paesi occidentali. Difatti, si è sempre pensato che vi fosse una sorta di correlazione tra stile di vita e la sua insorgenza.

In particolare, trattandosi di un tumore del tratto intestinale, ci si è soprattutto focalizzati sullo studio dell’alimentazione adottata da questi paesi.

Tra i fattori di rischio correlati allo sviluppo del CRC ritroviamo, chiaramente, una predisposizione genetica, dieta, stile di vita, ma soprattutto, fattori legati al microbiota intestinale.

Il microbiota intestinale e composizione di batteri
Figura 1 – Il microbiota intestinale e composizione di batteri [credits: blastingnews]

Specificamente, alcuni batteri ritrovati nell’intestino di pazienti con CRC possono produrre delle genotossine.

Tra queste specie, ricordiamo ad esempio Bacteroides fragilis in grado di produrre una genotossina, la fragilina che distrugge i legami della E-caderina.

In particolare, si parla della proteina che tiene unite e compatte le cellule della mucosa intestinale, incrementando così la permeabilità dell’epitelio.

Lo stesso discorso vale per alcune isole patologiche di sottospecie di Escherichia coli che producono la colibactina, la quale danneggia il DNA e crea, quindi, una premessa al danno tumorale.

Infine, un ulteriore esempio è dato dal Fusobacterium nucleatum che produce la genotossina FadA, la quale agisce sempre danneggiando il DNA.

In questo ambito, alcuni batteri costituiscono una notevole risorsa nell’elaborazione di terapie anti-tumorali.

Ruolo del microbiota intestinale

Nel nostro intestino possono essere presenti: i batteri passengers ed i batteri drivers.

In particolare, i batteri passengers sono in grado di attraversare l’epitelio intestinale senza instaurare alcun tipo di rapporto con esso. Tuttavia, essi possono produrre genotossine.

Invece, i batteri drivers interagiscono direttamente con l’epitelio intestinale. Essi possono attraversare la mucosa intestinale ed interagire con i macrofagi responsabili della produzione di varie citochine.

Tale interazione porterà alla proliferazione incontrollata dell’epitelio e, di conseguenza, alla produzione di cellule cancerose.

Pertanto, dall’interazione di queste specie microbiche con l’intestino umano si devono valutare due aspetti.

Uno è quello della modificazione del DNA che può avvenire sia direttamente mediante la produzione di tossine specifiche capaci di danneggiarlo, sia in modo indiretto mediante i macrofagi attivati dai batteri che possono attraversare la mucosa intestinale e produrre ROS.

Infine, l’altro aspetto è rappresentato dall’effetto della proliferazione cellulare innescata dalla produzione di alcune citochine.

Ruolo e produzione del butirrato

Recentemente, è stato visto che il danno al DNA e la proliferazione cellulare possono essere ostacolati dalla presenza di alcune molecole a livello intestinale.

A tal proposito, molto importante è l’acido butirrico o butirrato (a seconda che sia in forma ossidata o ridotta), un acido grasso a corta catena.

Struttura dell'acido butirrico
Figura 2 – struttura dell’acido butirrico [credits: dieta-italiana]

In particolare, in alcune specie microbiche, soprattutto quelle che effettuano fermentazione acido-butirrica a livello intestinale, producono questa molecola come prodotto secondario del loro metabolismo.

Nello specifico, il butirrato ha le seguenti proprietà:

  • rallentare la proliferazione cellulare dell’epitelio intestinale;
  • indurre l’apoptosi di cellule potenzialmente cancerose;
  • incremento del differenziamento cellulare.

Difatti, molti studi, esclusivamente in vitro, evidenziano che il butirrato rivesta un ruolo importante nei fenomeni tumorali.

Ovviamente, la premessa per avere un accumulo di acido butirrico a livello intestinale è la presenza, innanzitutto, di batteri in grado di produrlo.

Tale produzione può avvenire sia a partire da prodotti derivati dal latte, in quanto il lattosio può essere utilizzato dai batteri intestinali proprio per fermentare l’acido butirrico, sia dalla fermentazione di cibi ricchi di fibre.

Studi

Per comprendere se i risultati in vitro circa le caratteristiche del butirrato avessero una corrispettiva evidenza anche in vivo nel complesso ambiente intestinale, sono stati effettuati alcuni esperimenti.

A tal proposito, si considerarono dei topi ai quali furono somministrate:

  • diete di controllo che non consentivano una significativa produzione di butirrato;
  • diete ad alto contenuto di fibre che stimolavano di molto la produzione di acido butirrico.

Successivamente, si andava ad osservare nel tempo e nelle varie circostanze, la diminuzione di un eventuale massa tumorale indotta.

Però, il monitoraggio di tali masse tumorali avveniva in relazione al grado di acetilazione delle proteine istoniche.

Primo esperimento

Inizialmente, si utilizzarono topi incapaci di produrre butirrato, che nel loro intestino non presentavano batteri in grado di fermentare l’acido butirrico.

Pertanto, in questo caso, sia i topi a cui vennero somministrate diete di controllo che quelli sottoposti a diete ad alto contenuto di fibre, non producevano butirrato a livello intestinale.

Di conseguenza, si osservava una bassa acetilazione degli istoni ed una crescita elevata delle masse tumorali in tutte le cavie.

Secondo esperimento

Successivamente, s’impiegarono topi che nel loro intestino presentavano batteri wild type butirrato-produttori.

Si osservò che le cavie sottoposte a dieta di controllo si comportavano come se nel loro intestino non ci fossero batteri butirrato-produttori.

Infatti, in questi topi il butirrato era assente perché la dieta era povera di fibre e, di conseguenza, l’acetilazione istonica era bassa ed il livello della massa tumorale aumentava.

Invece, nei topi sottoposti a dieta ricca di fibre, la produzione di butirrato era molto alta ed il grado di acetilazione istonica e di riduzione della massa tumorale, molto forte.

Pertanto, si ipotizzò una correlazione molto forte tra la presenza di batteri produttori di butirrato, l’effetto molto forte sull’acetilazione istonica e quello sulla riduzione dello sviluppo del tumore indotto.

Terzo esperimento

Successivamente, in un terzo esperimento, si indusse una mutazione nella via di fermentazione butirrica di tali batteri intestinali.

Ovviamente, si parla di mutazioni che non sono al 100%, in quanto, nella maggior parte dei casi, le vie di sintesi di una determinata molecola in un organismo possono essere molteplici.

Difatti, si vide che mentre i topi controllo si comportavano sempre alla stessa maniera, nei topi con batteri mutanti a cui venivano somministrate diete ricche in fibre si aveva comunque produzione di butirrato ma, chiaramente, in misura nettamente inferiore rispetto ai topi con batteri wilde type.

Tale diminuzione provocava anche l’abbassamento del grado di acetilazione degli istoni e la riduzione della massa tumorale.

Quarto esperimento

Infine, si utilizzarono cavie prive di batteri butirrato-produttori nel proprio intestino, andando direttamente ad aggiungere butirrato alla dieta degli animali considerati.

Quindi, l’elevata concentrazione di butirrato a livello intestinale era responsabile della massiccia acetilazione degli istoni che, a sua volta, è correlata ad un forte decremento della massa tumorale.

Pertanto da quest’esperimento appare chiaro che la caratteristica del butirrato sia quella di riuscire a tenere sotto controllo la proliferazione tumorale in un modo che è correlato all’acetilazione degli istoni.

In particolare, l’enzima istone deacetilasi elimina i gruppi acetile degli istoni. Da questi esperimenti si evince che il butirrato sia in grado di inibire quest’enzima causando, di conseguenza, un’elevata acetilazione istonica.

Inoltre, la correlazione tra questo fenomeno e la riduzione di volume del tumore si verifica in quanto, tra i bersagli dell’enzima, ci sono i geni Fas e P21 che, normalmente, sono tenuti spenti dal suddetto enzima.

Tali geni sono impiegati, rispettivamente, nell’aumento dell’apoptosi e nella inibizione della proliferazione cellulare.

Pertanto, laddove la concentrazione di butirrato è elevata vi sarà anche un elevato livello di acetilazione degli istoni e, di conseguenza, elevati livelli di Fas e P21.

Conclusioni

Il microbiota intestinale, laddove si faccia uso di una dieta ricca in fibre, attraverso la produzione di butirrato può contribuire all’abbattimento ed anche alla prevenzione di un fenomeno tumorale già innescato.

Giovanna Spinosa

Fonti

  • https://www.nutritionalacademy.it/oncologia/limmunonutrizione-un-paziente-normonutrito-con-tumore-del-colon-retto;
  • https://etd.adm.unipi.it/t/etd-11282019-174052/;
  • http://www.maurobasilico.it/2021/04/il-tumore-del-colon-retto-come-prevenirlo/.

Crediti delle immagini

  • Figura 1: https://it.blastingnews.com/salute/2019/01/il-microbiota-intestinale-aiuta-a-predire-il-rischio-di-obesita-infantile-002815459.html;
  • Figura 2: https://www.dieta-italiana.it/alimentazione/acido-butirrico.htm.

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