Citrobacter rodentium all’origine del Parkinson?

Citrobacter rodentium all’origine del Parkinson?

Il rompicapo biomolecolare, immunologico e genetico, chiamato Morbo di Parkinson, oggi estende la sua pertinenza anche alla microbiologia. Sostanziali dati sperimentali, infatti, tratteggiano un responsabile batterico in sistemi murini: il Citrobacter rodentium.

Modello Citrobacter per studi di virulenza

Il batterio Citrobacter rodentium è un naturale patogeno intestinale murino che condivide un core di fattori di virulenza con Escherichia coli umani enteropatogeni (EPEC) ed enteroemorragici (EHEC). Esso rappresenta il modello animale più diffusamente utilizzato per valutare la patogenesi, in vivo, dei suoi omologhi umani.

L’attacco del batterio avviene tipicamente a livello della superficie apicale degli enterociti più superficiali, cioè quelli che rivestono il lume intestinale. Sotto attacco, le cellule epiteliali attivano una prima linea difensiva per porre in quarantena locale l’agente esogeno: rilasciano, quindi, proteine anti-microbiche, siero amiloide A e specie reattive dell’ossigeno (ROS).

Successivamente, cellule presentanti l’antigene (APCs), monociti e altri fagociti utilizzeranno inflammosomi (complessi recettoriali intracellulari) per riconoscere e rispondere all’infezione in corso.

Parkinson e Citrobacter: tra autoimmunità ed infezione

La patologia neurodegenerativa, nota per i progressivamente invalidanti disturbi motori (Fig. 1), determina involuzione cerebrale per perdita di cellule della materia grigia che presiedono alla produzione di un fondamentale neurotrasmettitore: la dopamina.

Perdita del controllo motorio da neurodegenerazione di Parkinson

Figura 1 – Perdita del controllo motorio da neurodegenerazione di Parkinson

Le cause puntuali di tale impoverimento cellulare non sono ancora del tutto chiare ma ormai molte sono le evidenze che denunciano una specifica responsabilità del sistema immunitario.

Genetica della neuropatia di Parkinson

Una forma precoce del Disturbo di Parkinson è associata a mutazioni genetiche a carico di loci atti alla codificazione per due fondamentali enzimi: PINK1 chinasi e PRKN ubiquitina ligasi.

L’enzima mitocondriale PINK1 chinasi promuove la degradazione (per autofagia) degli stessi mitocondri disfunzionali, quindi, un suo silenziamento, dovuto a mutazione, eliminerebbe questa fondamentale tappa rigenerativa.

L’altro prodotto genico necessario al normale funzionamento cellulare, la PRKN ubiquitina ligasi, invece, partecipa alla rimozione di proteine danneggiate o strutturalmente alterate (non correttamente ripiegate).

Entrambi questi enzimi sono, quindi, implicati nella riparazione di danni a carico dei mitocondri in colture cellulari. Ultimamente, però, mediante osservazione di modelli murini mancanti per una delle due proteine (Pink1-knockout), i ricercatori hanno registrato dati contraddittori rispetto alla letteratura precedente.

Infezione da Citrobacter su topi Pink1-knockout: lo studio

In letteratura PINK1 e PRNK hanno manifestato un ruolo chiave nella così detta immunità adattativa (meglio nota come acquisita, in seguito, cioè, a ripetute infezioni esogene). Entrambe queste proteine enzimatiche sarebbero state, infatti, responsabili del blocco dell’esposizione superficiali di antigeni mitocondriali. Con ciò, l’eziologia del Morbo di Parkinson è stata ascritta a meccanismi di auto-immunità.

I ricercatori guidati da Diana Matheoud hanno, da pochissimo, pubblicato su Nature dati che metterebbero in luce chiare corresponsabilità causali di una infezione enterica da batteri Gram-negativi: Citrobacter rodentium, appunto (Fig.2).

 Possibile meccanismo grafico di immuno-disfunzione in topi Pink1 knockout (fonte Nature), infettati da Citrobacter rodentium.
Figura 2 – Possibile meccanismo di immuno-disfunzione in topi Pink1 knockout (fonte Nature)

Lo studio ha rivelato che topi Pink1-knockout, infettati con Citrobacter rodentium, manifestano una sensibile riduzione del numero di siti di rilascio di dopamina nello striato cerebrale.

Lo striato cerebrale rappresenta un insieme di sostanza grigia presente nella parte profonda degli emisferi cerebrali. Esso è ripartito in due strutture dette nucleo caudale e putamen. Su questi giungono fibre afferenti e da essi si dipartono fibre efferenti, collegando questa zona a molte altre strutture cerebrali. Tali circuiti nervosi presiedono proprio alla regolazione del tono muscolare e dell’attività motoria.

Infezione batterica e sintomi motori uniti da un comune decorso

Ulteriore conferma del legame tra infezione batterica ed alterazioni muscolari l’ha fornita l’osservazione, nei topi infettati, di limitazioni motorie e di coordinazione, tipiche della neuropatia sotto studio.

Ma, un anno dopo la risoluzione dell’infezione batterica, deficit motorii e riduzione dei siti neuronali produttori di dopamina sono spontaneamente rientrati nel quadro della normale neuro-motilità.

Un tale risultato non può non suggerire una temporaneità di effetti ed una ovvia correlazione causa effetto, tale per cui rimuovendo la causa (infezione batterica), l’effetto invalidante sui movimenti scompare.

Quel che resta sul tavolo

In questo studio, che si è concentrato sugli aspetti più squisitamente immunologici, manca ancora una parallela valutazione di altri dirimenti segnali sistemici di Morbo di Parkinson. Il più importante tra questi, l’aumentata permeabilità intestinale, sarà l’obiettivo doveroso per il prosieguo delle indagini neuro-microbiologiche.

Riferimenti bibliografici

Foto dell'autore

Francesco Centorrino

Sono Francesco Centorrino, creatore ed amministratore di Microbiologia Italia, primo sito di divulgazione microbiologica in Italia. Sono laureato in biologia e molto appassionato di tecnologia, cinema, scienza e fantascienza. Sono Siciliano ma vivo e lavoro in Basilicata come analista di laboratorio microbiologico presso una nota azienda farmaceutica. Ho creato il portale di Microbiologia Italia per condividere conoscenza ed informazioni a chiunque fosse interessato a questa bellissima scienza. Potete trovare tutti i miei contatti al seguente link: https://linktr.ee/fcentorrino.

Rispondi

Scopri di più da Microbiologia Italia

Abbonati ora per continuare a leggere e avere accesso all'archivio completo.

Continue reading